196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új karbapenem-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az utóbbi években fejlesztették ki a karbapenem-vegyületeket, mint az antibiotikumok potenciálisan értékes változatát és ilyen felhasználás céljából különféle szerkezetű karbapenem-vegyületeket írtak le. A karbapenem-vegyületekre a (IX) képletű karbapenem-gyűrű jellemző. A (IX) képletben megadjuk az ezeknél a ve gyűl eteknél szokásosan alkalmazott számozási rendszert is. Látható, hogy a karbapenem-vegyületek a penicillinek struktúranalógjai, amelyeknél a penicillingyűrű 1-helyzetében található kénatom szénatommal van helyettesítve. A karbapenem-vegyületek többsége a 3-helyzetben karboxilcsoportot vagy az utóbbinak megfelelő valamelyik szokásos származékos csoportot, például észter-, só vagy amidocsoportot tartalmaz. A következőkben majd a 2-helyzetben, 1,2-diszubsztituált 4-pirrolidinil-tiocsoportot tartalmazó karbapenem-vegyületeket ismertetünk. Az ilyen típusú vegyületekhez hasonló vegyületek már ismeretesek. így például az 59—16892. számú japán közrebocsátási iratból (kokai) a 6-helyzetben többek között lhidroxi-etilcsoportot és a 2-helyzetben többek között igen sokféle helyettesített pirrolidinil-tíocsoportot hordozó vegyületeket ismertetnek. Hasonló módon a 126.587. számú európai közrebocsátási iratban olyan penem-vegyületeket ésezekkarbapenem-analógjait ismertetik, amelyek a 6-helyzetben többek között 1-Iudroxi-etilcsoportot és a 2-helyzetben a legkülönbözőbb módon helyettesített 4-pirrolidinil-tiocsoportot hordoznak. így például az ebben az európai közrebocsátási iratban konkrétan ismertetett vegyületek közé tartozik a 6-(l -hidroxi-etil)-2-/2-(dimetil-karbamoil)-4-pirrolidinil-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav és a 6-(l-hidroxi-etil)-2-(2-karbamoiI4-pirrolidiniI-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav. Az 1985. március 21-én benyújtott, 714.373. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben olyan karbapenem-vegyületeket ismertetünk, amelyek közül egyesek hasonlítanak a találmány szerinti vegyületekhez, azonban az 1-helyzetben legalább egy — és adott esetben kettő —helyettesítőt hordoznak. Meglepő módon felismertük, hogy a 6-(l-hidroxi-etil)-2-(l ,2-diszubsztituált-4-pirrolidinil-tio)-2-karbapenem-3-karbonsavaknak azon specifikus csoportja, amelyeknél a pirrolidingyűrű 2-helyzetében a helyettesítők a karboxil-, karbamoil-, hidroxi-metilcsoportok és az ezekkel rokon csoportok közül vannak megválasztva és amelyeknél a pirrolidingyűrű 1-helyzetében imidiolcsoportok korlátozott köre lehet mind helyettesítő, csökkent mértékű renális toxicitással és ugyanakkor kiváló biológiai hozzáférhetőséggel bír. Figyelembe véve, hogy a hátrányos módon nagy renális toxicitás és a korlátozott mértékű biológiai hozzáférhetőség a karbapenem típusú vegyületek két fő hátránya, a találmány szerinti vegyületeknek ezek az előnyei rendkívül értékes terápiái hasznosítást tesznek lehetővé. A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képlettel — a képletben R1 jelentése hidroxi-metil-, (1-4 szénatomot tartalmazó )alkoxi-karbonil -, az alídlrészekben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoü-oxi-alkil- vagy -C0NR4R! általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 és R* egymástól független jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy az alkoxi-és aUdlrészben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógy ászatilag elfogadható sóit is. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható sóik a gyógyszergyártásban jól ismert módszerekkel, ugyancsak e célra jól ismert hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók. A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy (a) valamely (III) általános képletű vegyületet, — a képletben R7 jelentése karboxi-védőcsoport, R® jelentése alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, dialldl-foszforilvagy diaril-foszforilcsoport és R11 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a korábban megadott és R6 jelentése védőcsoport vagy -C(R2 )=NR3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben pedig R2 a korábban megadott és R3 jelentése védőcsoport,'— reagáltatunk, a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben egy kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R7 és R11 jelentése a korábban megadott és Rs, jelentése hidrogénatom, míg R2 és R , jelentése a korábbi — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk, vagy (b) valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R* R6 és R7 jelentése a korábban megadott, míg R , jelentése védett hidroxilcsoport — gyűrűzáró Wittig-reakciónak vetünk alá, a védőcsopórtokat eltávolítjuk, és kívánt esetben az (a) eljárás szerinti utólagos reakciót végrehajtjuk, és kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint kapott, R1 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó terméket az alkürészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsawal reagáltatva R1 helyén alkanoil-oxi-metilcsoportot hordozó termékké alakítunk és/vagy sótképzünk. Visszatérve az (I) általános képletre látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy karboxilcsoportot - a karbapenemgyűrű 3-helyzetében lévő karboxilcsoportot — hordoznak. Ez a karboxilcsoport természetesen savas csoport és így sókat képezhet. Elvileg nincs semmiféle korlátozás az (I) általános képletű vegyületek által képezhető sók jellegét illetően és így a béta-laktám típusú antibiotikumok szakterületén ismert bármely só hasznosítható. Az egyetlen korlátozó tény az, hogy amikor a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati célokra használjuk, akkor a sóknak és észtereknek gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük, ami annyit jelent szakember számárá jól ismert módon, hogy a sónak vagy észternek nem lehet megnövelt — legalábbis lényegesen megnövelt — toxicitása vagy csökkent - legalábbis ténylegesen csökkent - aktivitása az (I) általános képletű szabad savhoz képest. Ha azonban a sókat nem gyógyászati célra, hanem például más karbapenem-származékok 196.071 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
