196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 előállításában közti termékként kívánjuk hasznosítani, akkor még ez a megkötés sem érvényes. Az ilyen típusú vegyületek kapcsán ismeretes sokféle só közül feltételezhetően jelenleg a következők tartanak igényt a legnagyobb potenciális érdeklődésre: fémsók, különösen alkálifémsók ( például lítium-, nátrium- vagy káliumsók) vagy alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsók): bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sók, ammóniumsók, és szerves aminokkal (melyek primer, szekunder vagy tercier aminok lehetnek) képzett sók vagy kvatemer ammóniumsók, különösen a cildohexil-ammónium-, diizopropil-ammónium- és trietil-ammóniumsók. Ezek közül a sók közül a nátrium- és káliumsók előnyösek. Ha R1 jelentése hidroxi-metilcsoport, a megfelelő észterek előállításához 2—5 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavakat használunk. Ha az (I) általános képletben R4, R5 vagy R2 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsöportot jelent, ez a csoport egyenes vagy elágazó szénláncú és például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil csoport lehet. Ha R2'jelentése alkoxi-alkílcsoport, akkor az alkoxirész és az alkilrész egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncű lehet. Az előnyös alkoxi-alkilcsoportokra példaképpen a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, butoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, 3-propoxl-propil-, 4-metoxi-butil-, 4-etoxi-butil- és a 4-propoxi-butílcsoportot említhetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése -CONR^R5 általános képletű csoport és ebben a csoportban R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Előnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknél R4 hidrogénatomot jelent és a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél Rs is hidrogénatomot jelent. Előnyösnek tartjuk továbbá azokat a vegyületeket, amelyek (!) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy metoxi-metilcsoport. Az 0) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése az alkoxirészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy -C0NR4Rs általános képletű csoport és az utóbbiban R4 és R* hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil vagy metoxi-metil-csoport. Ezek közül is előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése -CONR4R!r általános képletű csoport és ebben R4 hidrogénatomot és R* hidrogénatomot vagy metilcsoportot, különösen hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aszimmetrikus szénatomok jelenlétére való tekintettel különböző optikai izomerek és sztereoizomerek formájában lehetnek^ Bár mindezek az izomerek egyetlen képlettel vannak jellemezve, szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az egyes elkülönített izomereket, mind ezek elegyeit. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az 5-helyzetű szénatom az ismert tienamicin vegyület 5-helyzetű szénatomjával azonos konfigurációjú, -azaz R-konfigurációjú. Közelebbről, előnyösnek tartjuk az (5R,6Sj- vagy (5R,6R)-konfigurációjú vegyületeket. Különösen előnyösnek tartjuk továbbá, ha a 6-(l-hidroxi-etil)-helyettesítő 1-helyzetű szénatomja is R-konfigurációjú. A következőkben ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül az előnyösebbeket és a továbbiakban ezeket az ismertetett vegyületeket a felsorolásnál megadott számokra hivatkozással azonosítjuk. A felsorolásnál az aszimmetrikus szénatomok konfigurációját nem adjuk meg, így a felsorolásban említett mindegyik vegyület bármelyik lehetséges konfigurációjú izomer vagy ezeknek az izomereknek az elegye lehet. Előnyösen azonban a felsorolt vegyületek (5R,6S)- vagy (5R,6R)-konfigurációjúak és különösen előnyösen a 6-helyzetű helyettesítő 6-/l(R)-hidroxi-etil/-csoport. A vegyület sorszáma R1 R2 1. conh2 H 2. CONHí CHa 3. CONHa H 4. CONHj CHa 5. CONHj CíHj 6. CONHí n-C3H7 7. CONHí CHsÓCHj 8.-CONHCHa H 9.-CONHCHa CHa 10.-CONHCHa CHa 11.-CON(CH3)í H 12. * -CON(CH3)í CHa 13.-CONHCí H5 H 14.-CONHCíH, CHa 15.-COOCHa H Iß.-COOCHa CHa 17.-COOCíHj CHa 18.-CHjOH CHa 19.-CHjOCOCHa H 20.-CHíOCOCHa CHa A felsorolt vegyületek közül előnyös a 2., 7., 9., 12., 16., 18. és 20. és különösen ezeknek a 6-/(R)-hidroxi-etil/-(5R,6S)-izomeijei, azaz a következő vegyületek: 2. (5R,6S)-6-/l-(R)-hidroxi-etil/-2-(2-karbamoÜ-l-acetímidoil-pirrolidin4-il-tio)-2-karbapenem-3-karbonsav, 7. (5R,6S)-6-/l(R)-hidroxi-etil/-2-/2-karbamoil-l - -(alfa-metoxi-acetimidoil)-pirrolidin4-íl-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav, 9. (5R,6S)-6-/l <R)-hidroxi-etíl/-2-/2-(N-meül-karbamoil)-l-acetimidoil-pirrolidin441-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav, 12. (5R,6S>6-/1 -(R)-hidroxi-etü/-2-/2-(NJ4-dimetil-karbamoil)-l-acetimÍdoil-pirrolidin4-il-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav * 16. (5R,6S)-6-/l(R)-hidroxi-etil/-2-/2-(metoxi-karbonil)-l -acetímidoil-pirrolidin4-il-tio/-2-karbapenem-3-karbonsav, 18. (5R,6S)-6-/l -(R)-hidroxi-etil/-2-/2-(hidroxi-metil)-l-acetimidoil-pirrolidin4-il-tio/-2-karbapenem-3- -karbonsav, 196.071 5 1C 16 20 26 30 35 40 46 50 56 60 3
