196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ü-szulfoxidból áll. A reakcióelegyet ezután 400 cm3 desztillált vízbe öntjük és hatszor 250 cm3 metilén•kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 300 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot felvesszük 100 cm3 etanollal és az oldhatatlan anyagot elválasztjuk szűréssel, kétszer 30 cm3 etanollal mossuk, majd 40 °C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Dyen módon 22 g 2-amino-7-[2-(dimetíl-amino)-etíl-üo]-l ,8- -naftiridint kapunk, amely 174,6C-on olvad. 11. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 5,32 g 4-metoxi-benzoesavból, 5,67 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 9 g 2-amino-7- -[3-(dimetil-amino)-propil-tio]-l ,8-naftiridínből indulunk ki. A reakcióelegyet 1000 ml desztillált vízbe öntjük és háromszor 300 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 200 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 40 °C-on, 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 9,32 g mennyiségű, gesztenyeszínű maradékot feloldjuk 50 cm3 etanolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 4,6 cm3 4,7 normálos éteres sósavoldatot. A képződött csapadékot eltávolítjuk szűréssel, 10 cm3 dietil-éterrel mossuk és 40 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk, majd a kapott maradékot feloldjuk 200 cm3 forrásban levő 1-propánólban. Tizenöt órán keresztül 4 °C-on végzett hűtés után a képződött szilárd, kristályos anyagot elválasztjuk szűréssel, kétszer 10 cm3 1-propanollal mossuk és 40 6C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Dyen módon 7,24 g N-7-[3-(dimetü-amino)-propil-tio]-l ,8- -naftiridin-2-il -4-metoxi-benzamidot kapunk liidrokloridsó formájában, amelynek az olvadáspontja 210 °C. A 2-amino-7-/3-{dimetil-amino)-propil-tio/-l ,8- -naftiridint a következő módon állítjuk elő : Három és fél óra hosszat 90 C hőmérsékleten tartunk egy olyan elegyet, amely 8 g 2-amino-7-klór-1,8-naftiridinből, 11,4 g 3-(dimetü-amino)-propántíolból, 6,26 g pasztillázott, 85 t%-os kálium-hidroxidból és 87 cm3 dimetil-szulfoxidból áll. A reakcióelegyet ezután 1500 cm3 vízbe öntjük és ötször 400 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 400 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 40 °C- on, 4 kPams csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 100 cm3 dietil-éterrel kezeljük. Az oldhatatlan maradékot szűréssel eltávolítjuk, 10 cm3 dietil-éterrel mossuk és 40 C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 9 g 2-amino-7-[3^dimetÜ-amino)-propil-tio]-l,8-naftirid-' Int kapunk, amely 164 °C-on olvad. 12. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal . az eltéréssel, hogy 53 g benzoesavból, 8,1 g N,N’■karboníl-diimidazolból és 11,6 g 2-amino-7-[2-{dimetil-amíito)-etoxiM,8-naftiridínbőI indulunk ki. Ezt az elegyet 5 óra hosszat refluxoltatjuk, majd 1500 cm3 vízbe öntjük és kétszer 1000 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott 9,2 g mennyiségű olajszerű maradékot feloldjuk 25 cm3 forrásban levő etil-acetátban. Két óra hosszat tartó, 4 °C-on végzett hűtés után a szilárd, kristályos anyagot elválasztjuk szűréssel, 3 cm3 etil-acetáttal mossuk és 40 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Dyen módon 4,5 g N- 7-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-1,8-naftiridin-2-il -benzamidot kapunk, amely 109 °C-on olvad. 13. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 11,3 g 2,6-difiuor-benzoesavból, 12,9 g N,N'-karbonil-diimidazolbói és 11,8 g 2- - amino -[3-(dimetil-ainino)-propoxi]-l ,8-naftiridinből indulunk ki. A terméket vízzel való kicsapással kapjuk, majd szárítás után feloldjuk forralás közben 450 cm3 acetonban. Három órán keresztül 4 eC-on végzett hűtés után a szilárd, kristályos terméket elválasztjuk szűréssel, 10 cm3 acetonnal mossuk és 40 °C- on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 7,2 g N- 7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-1,8-naftirídin-2-il -2,6-difluoro-benzamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 190 °C. 14. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 7 g 4-[N-(etil)-trifluor-acetamido]-benzoesavból, 4,2 g N,N’-karbonil-diimidazoIból és 3,5 g 2-amino-7-metoxi-Í ,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet ezt követően 1000 cm3 vízbe öntjük és kétszer 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on, 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott anyagöt refluxoltatás közben feloldjuk 20 cm3 metanolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 150 cm3 izopropil-oxidot. A képződött csapadékot elválasztjuk szűréssel^ kétszer 10 cm3 izopropil-oxiddal mossuk és 40 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 5,1 g N-(7 -metoxi-1,8-naftiridin-241)4-[N’-(etil)-trifluor-acetamidoj-benzamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 150 °C. 15 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten tartunk egy olyan eledet, amely 5 g N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-T)4-[N’-(etil)-trifluor-acetamido]-benzamidból, 125 cm3 7 t%-os vizes kálium-karbonát-oldatból és 25 cm3 metanolból áll. A képződött csapadékot elválasztjuk szűréssel, négyszer 20 cm3 desztillált vízzel mossuk és 40 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A terméket feloldjuk 50 cm3 forrásban levő metanolban . Két óra hosszat 20 °C-on tartjuk az oldatot, majd a kikristályosodott anyagot eltávolítjuk szűréssel, 10 cm3 metanollal mossuk és 40 6C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. Dyen módon 2,2 g N-(7- -metoxi-l,8-naftíridin-2-il)4-(etil-amino)-^enzamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 134 ®C, részleges hidráiként (22% víz), majd 174 *C. A 4-ÍN-(etü)-trifluor-acetamido]-benzoesavat a következő módon lehet előállítani: 196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 .9
