196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 öt óra hosszat kevertetünk 25 C-on ele gyet, amely 18 g 4-(etü-amino)-benzoesavból, 20,7 cm* trifluor-ecetsav-anhidridből és 100 cm3 tetrahidrofuránból áll. Az elegyet ezt kővetően 200 cm3 vízbe öntjük és kétszer 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 220 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással egy 40 mm átmérőjű, 320 g 0,04-0,06 mm-es szemcsékből álló szilícium-diojdddal töltött oszlopban tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 98 0. térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A frakciódból 20 cm -t gyűjtünk össze. A 2-21. frakciókat 40 “C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 7 g 4-fN-(etilVtrifluor-acetamido]-benzoesavat kapunk, amely 132 °C-on olvad. A 4-(etil-amino)-benzoesavat a következő módon lehet előállítani : . 26 óra hosszat kevertetünk 25 °C-on egy olyan elegyet, amely 30 g 4-amino-benzoesavból, 32,3 g nátrium-bór-hidridből, továbbá 550 cjn3 ecetsavból áll. A reakcióelegyet ezt követően 708C-on és 4kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 2000 cm3 desztillált vízzel kezeljük és a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, 20 cm3 desztillált vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 250 cm3 forrásban levő acetonitrilben. Az oldatot visszahűtjük 25 °C-ra és két óra hosszat tartjuk ezen a hőmérsékleten. A szilárd, kristályos anyagot elválasztjuk szűréssel, mossuk 10 cm3 acetonitrülel és 40 °C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 18 g 4-(etîl-amino)-benzoesavat állítunk elő, amely 174 C-on olvad. 15. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 7,3 g 4-(etoxi-karbonil-amino> -benzoesavból, 5,6 g N,N-karbonil-diimidazdból és 4,7 g 2-amino-7-metoxi-l ,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és a keletkezett, fehér színű csapadékot szűréssel elválasztjuk, 10 cm3 vízzel mossuk és levegőn szántjuk 18 óra hosszat. 9,5 g mennyiségű, 194 °C-on olvadó anyagot kapunk, amelyet feloldunk 150 cm3 forrásban levő acetoni trüben. Az oldatot lehűtjük 25 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. A szilárd, kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, kétszer 10 cm3 acetonitrillel mossuk és 40 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 6,5 g N-(7-metoxi-1,8 -naftiridin -2 41 )-4-(etoxi-karbonil-amin o)-benzamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 200 °C. A 4-(etoxi-karbonil-amino)-benzoesavat a következő módon lehet előállítani: 30 percen keresztül kevertetünk 5 °C-on egy elégyet, amely 10 g 4-amino-benzoesavból, 365 cm3 1 normális vizes nátrium-bikarbonát-oldatból és 7 cm3 etil-klór-formiátból áll. Ezután hozzáadunk a reakcióelegyhez 150 cm3 2,5 normális sósavoldatot. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk és háromszor 200 cm3 vízzel mossuk, majd 40 °C-on Qj07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 13,8 g 4-(etoxl-karbonil-amino)-benzoesavat állítunk elő, amely 207 8C-on olvad. 10 16. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 5,75 g ciklopropánkarbonsavból, 10,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 12,3 g2-amino-7-[3-(dirnetil-amino)-propoxi]-l ,8-naftiridinből Indulunk ki. A reakcióelegyet 800 cm3 vízbe öntjük és háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 100 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű anyagot feloldjuk 40 cm3 etanolban 40 °C-on, majd sötétben tartjuk és hozzáadunk a szűdethez 150 cm3 desztillált vizet. Négy óra hosszat 4 °C-on hűtjük az elegyet, majd a kapott szilárd anyagot elválasztjuk szűréssel, etanol és víz 1:3 térfogatarányű elegyének 20 cm3-ével mossuk és 20 C-onv 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott 12 g mennyiségű szilárd anyagot feloldjuk 20 cm3 etanolban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 50 cm3 etanolban feloldott, 4,4 g mennyiségű fumársavat. Az elegyet 2 óra hosszat 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd, kristályos anyagot szűréssel eltávolítjuk, 20 cm3 etanollal mossuk és 40 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 11 g N-{7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-1,8 naftiridin -2 41} -ciklopropánkarboxamid-fumarétot állítunk elő, amely 210 °C-on olvad. 17. példa 90 cm3 metilén-kloridban feloldunk 6 g N- 7-[2- -(dimetil-amino)-etil-tioj-l ,8-naftiridin-24l o-4-metoxl-benzamidot, majd ehhez az oldathoz 0 C-on hozzáadunk 3,6 g 3-ldór-perbenzoesavat. Két órán keresztül tartó, 0 °C-on végzett kevertetés után a reakcióelegyet beleöntjük 200 cm3 5 t%-os nátrium-karbonát-oldatba és négyszer 100 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 100 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 40 °C-on, 4 kPa-os csökkentett nyomáson bepárdjuk. Az anyagot „flash’’-kromatográfiás eljárással választjuk szét 30 kPa-os csökkentett nyomáson, 50 g 0,04-0,06 mm szemcseméretű szilícium-dioxiddm töltött kolonnán. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 95 5 térfogatarányű elegyét használjuk, és a frakciókból 50 cm3-t gyűjtünk össze. A 3-13. frakciókat £0 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,3 g szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 140 ÖCEzt a terméket feloldjuk 30 cm3 forrásba ígvő acetonitrilben és az oldatot egy órán keresztül 5 C hőmérsékleten tartjuk. A kristályos anyagot szűréssel elvátosztjuk, kétszer 10 cm3 dietil-éterrel mossuk és 40 8C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 2,2 g N-(7-[2-(dimetií-amino)-etil-szül fiiul ]-l ,8-naftirij}ln-241 } -4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 158 8C-on olvad. 196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
