196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 1-1,8-naftiridint kapunk, amely 170 *C-on olvad. A 2-[N-metil-N-(tercier-butoxi-karbonil)-amino]-etanolt a következő módon lehet előállítani: Fokozatosan adagolunk 70 g nátrium-karbonátot egy olyan oldathoz, amely 850 cm3 vízben 50 g 2- -(metil-amino)-etanolt tartalmaz. A hőmérséklet az adagolás közben fokozatosan emelkedik 25 C-ról 38 X-ra. Az így kapott elegyhez ezután 5 perc alatt hozzáteszünk 155 g di(tercier-butil)-dikarbonát 700 cm3 dioxánnal képzett oldatát. A reakció kissé exoterm. Az elegyet 15 óra hosszat kevertettük mintegy 20 0C-on, majd az így kapott szuszpenziót szűréssel szétválasztottuk és 100 cm3 vízzel mostuk. A szűrletet háromszor 500 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk, majd az egyesített szerves extraktumokat 500 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és 60 °C-on, 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 114,7 g 2-[N-metil-N-(tercier-butoxi-karbonil)-amino]-etanolt kapunk, olyajszerű anyag formájában. Jellemző sávok az infravörös spektrumban (cm'1): 3625,3430,1675,1395,1368,1160,1050. 8. példa 60 cm3 trifluor-ecetsavban feloldunk 20 g N- 7-[2- -(N-metil-N-(tercier-butoxi-karbonil)-amino)-etoxi]-l ,-8-naftiridin-2-il -4-metoxi-benzamidot és a kapott oldatot 1 óra hosszat kevertetjük mintegy 20 °C-on. A reakcióelegyet 100 cm3 vízbe öntjük és 180 cm3 4 normális nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, majd 250 cm3 forrásban levő acetonitrilben ismét feloldjuk. Két órán keresztül 4 °C-on hűtünk, majd a keletkezett szilárd, kristályos anyagot szűréssel eltávolítjuk, háromszor 20 cm3 acetonitrillel mossuk és 50 °C-on, 0,07 kPaos csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 8,7 g N- 7-[2-9metil-amino)-etoxi]-l ,8-naftiridin-2-il -4- -metoxi-benzamidot kapunk, amely 146 °C-on olvad. 9. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 9,3 g 4-metoxi-benzoesavból 9,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 10,1 g 2-amino-7-(dimetiI-karbamoil-metoxi)-l ,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet 1250 cm3,vízbe öntjük és a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és 40 C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 9,2 g szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja körülbelül 110 X. A szűrletet kétszer 500 cnr metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk és 50 '°C-onT 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 4 g mennyiségű, gumiszerű anyagot kapunk. A két, így előállított terméket egyesítjük és „flash’’-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk 30 kPaos csökkentett nyomáson egy 40 mm átmérőjű oszlopon, amelyben 160 g mennyiségű 0,04-0,06 mm szemcseméretű szilícium-dioxid-töltet van. Az cluálást metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük és a frakciókból 50 cm3-t gyűjtünk össze. A 23-120. frakciókat 40 °C-on és 4 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 7,3 g mennyiségű, amorf szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot összekeverjük 150 cm3 dietil-éterrel, majd az így képződött szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk, A kristályos szilárd anyagot ezután feloldjuk 50 cm3 5050 térfoga tarányű, forrásban levő etanol/víz elegyben. Két óra hosszat tartó, 4 °C-on végzett hűtés után a képződött szilárd anyagot elválasztjuk szűréssel, háromszor 20 cm3 mennyiségű, a kristályosításhoz használt oldószerrel mossuk és 50 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 4,3 g N-[7-(dimetil-karbamoil-metoxi)-l ,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 165 °C-on olvad. A 2-amino-7-(dimetil-karbamoil-metoxi)-l ,8-naftiridint a következőképpen lehet előállítani : Fokozatosan adagolunk 7,5 g porított, 80 t%-os kálium-hidroxidot 70 °C-ra előmelegített szuszpenzióhoz, amely 12 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinből és 25,7 g N,N-dimetil-glikolamidból áll. A reakció exoterm. A hőmérsékletet az adagolás időtartama alatt 100 C közelében tartjuk. Amint a beadagolást befejezzük, az elegyet további másfél óra hosszat 90 °C-on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 cm3 vízbe öntjük, az elegyet négyszer 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 200 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 50 °C-on, valamint 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott anyagot összekeverjük 100 cm3 dimetil-éterrel. A kikristályosodott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és 50 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 10,2 g 2-amino-7-(dimetil-karbamoil-metoxi)-l 3-naftiridint kapunk, amelynek az olvadáspontja 182 6C. Az N,N-dimetil-gLikolamidot úgy lehet elkészíteni, ahogy W. P. Ratchford és munkatársai leírták (.1. Org. Chem., 15.317/1950/). 10. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 21,1 g 4-metoxi-benzoesavból, 22,5 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 22 g2-amino-7- -[2-(dimetil-amino)-etil-tio]-l,8-naftiridinből indulunk ki. A kapott terméket — miután a reakcióelegyet olymódon kezeljük, ahogy az 1. példában ismertettük és elvégeztük a szárítást — feloldjuk 600 cm3 dimetil-formamidban és 52 cm3 3 normális éteres sósavoldattal kezeljük. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk ésoháromszor 30 cm3 dietil-éterrel mossuk, majd 40 °C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 750 cm3 forrásban levő metanolban. Három óra hosszat 4 °C-on végzett hűtés után a szilárd, kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, 3,0 cm3 metanollal mossuk és 40 *C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 23,6 g N- 7-[2-(dimetil-amino)-etil-tio]-l ,8-naftiridin-241 -4- -metoxi-benzamid-dihidrokloridot kapunk, amely 260 °C-on bomlás közben olvad. A 2-amino-7-[2-(dimetil-amino)-etil-tioj-l ,8-naftiridint a következő módon lehet előállítani: Két órán keresztül 90'°C-on tartunk egy olyan elegyet, amely 29,6 g 2-amino-7-klór-l ,8-naftiridinből, 48 g 2-{dimetil-amino)-etántiolból, 435 g pasztillázott, 85 t%-os kálium-hidri'xidból és 300 cnr dimet-196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
