196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
.1 2 tartunk egy olyan elegyet, amely 18 g 2-amino-7- ,-klór-l ,8-naftiridint, 2,88 g l-(2-hidroxi-etil)4-metil-plperazlnt és 7 g porított, 80 t%-os kálium-hidroxidot tartalmaz. A reakcióelegyet ezt követően belefolyatjuk 800 cm3 desztillált vízbe és háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 70 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott olajszerű maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy olyan kolonnán, amelynek az átmérője 32 mm. A 250 g semleges alumínium-oxidot töltetként tartalmazó kolonnát metilén-kloriddal eluáltuk és a frakciókból 50 cm3-t gyűjtöttünk össze. A 3--45. frakciókat 60 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 10 g 2- -amino-7-[2-(4-metiI-l-piperaz3nil)-etoxi]-l,8-naftiridint kaptunk, sűrű, gumiszerű anyag formájában. Az l-(2-hidroxi-etil)4-metil-piperazint azzal az eljárással lehet előállítnai, amelyet V. Zotta és munkatársai ismertettek (Farmacia, 10. 605 /1962/). 6. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában ismertettük, azzal a különbséggel, hogy 8 g 4-metoxi-benzoesavból, 8,5 g N,N’-karboníl-diimidazolból és 9,6 g2-amino-7-(2-morfolino-etoxi)-l ,8-naftiridinből indulunk ki. A kapott terméket 500 cm3 vízben kicsapjuk, majd először 500 cm3, ezt követően 250 cm3 vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves extraktumokat 50 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 17,3 g mennyiségű, olajszerű anyagot „flash’’-kromatográfiával 30 kPa-os csökkentett nyomáson desztilláljuk egy olyan 40 mm átmérőjű kolonnában, amely 173 g 0,04-0,06 mm szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal van töltve. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk és a frakciókból 50 ml-t gyűjtünk össze. A 48—95. frakciókat 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott 13,4 g anyagot feloldjuk 100 cm3 etanolban. Az oldathoz hozzáteszünk 9 cm3 3,8 normális éteres sósavoldatot. A képződött csapadékot szűrjük és háromszor 20 cm3 dietil-oxiddal mossuk és 50 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 250 cm3 forrásban levő etanolban. Két órás, 4 °C-on való hűtést követően a szilárd, kristályos anyagot elválasztjuk, háromszor 20 cm3 1-propanóllal mossuk és 40 °C-on 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 9 g N- 7-[2-morfo- Iino-etoxi]-l ,8-nafüridin-2-il -4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 242 °C-on olvad. " A 2-amino-7-(2-morfolino-etoxi)-l ,8-naftiridint a következő módon lehet előállítani : 450 cm3 klór-benzolban szuszpendálunk 16,2 g ; 2-amino-7-klór-l ,8-naftiridint. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáteszünk 1,47 g trisz(dioxa-3,6-heptil)-amint, 6,75 g porított, 80 t%-os kálium-hidroxidot és 12 g morfolino-etanolt. Az elegy hőmérsékletét 120 °C-ra emeljük és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk három óra hosszat. A kapott szuszpenziót visszahűtés után szűréssel szétválasztjuk. Az elválasztott anyagot háromszor 50 cm3 klórbenzollal és háromszor 50 cm3 vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot ismét oldatba visszük 400 cm3 metilén-kloriddal. Az oldatban levő oldhatatlan anyagot szűréssel el távol ttjuk b A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 23,5 g nyersterméket kapunk, amely 164 C-on olvad. A nyersterméket összekeverjük jOO cm3 izopropil-oxidban, szűrjük és szárítjuk 30 ®C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson. Ilyen módon 13,9 g 2-amino-7-(2-morfolíno-etoxi'>l ,8-naftiridint kapunk, amely 164 *C-on. olvad. 7. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 21,3 g 4-metoxi-benzoesavból, 22,7 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 30,6 g 2-amino-7- 2-[N-metil-N-(tercier-butoxi-karbonil)-amino]-etoxi -1,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet 1000 cm3 vízbe öntjük és kétszer 500 cm3 metilén•kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 500 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 50 C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk egy 60 mm átmérőjű, 400 g 0,06— -0,20 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxiddal töltött oszlopon. Eluálószerként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán elegyet használunk és 100 cm3-t gyűjtünk össze a frakciókból. A 6-20. frakciókat 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 35 g sűrű, olajszerű anyagot kapunk, amit feloldunk 75 cm3 etanolban és az így kapott oldathoz hozzáteszünk 4,35 cm3 3,8 normálos éteres sósavoldatot. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, háromszor 20 cm3 etanollal mossuk, majd 40 °C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 280 cm3 forrásban lévő acetonitrilben. Három órás, 40 °C-on végzett hűtést követően a kapott kristályos anyagot kiszűrjük, háromszor 20 cm3 dietil-oxiddal mossuk, majd 50 °C-on és csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,5 g N- 7-[2-(N-metil-N-(tercier-butoxi-karbonil)-amino)-etoxi]-l,8-naftiridin-2-il 4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 194 °C-on olvad. A 2 -amin o-7-[2 -(N-me til-N-(terde r-butoxi -karbon - il)-amino)-etoxi]-l ,8-naftiridint a következő módon lehet előállítani : 20 óra hosszat kevertetünk 50 °C hőmérsékleten egy olyan elegyet, amely 112 g 2-amino-7-klór-l ,8- naftiridinből, 1500 cm3 toluolból, 109,4 g 2-(N-metil-N-(tercier-butoxi-karbonil-arnino)-etanolból, 350 g 50 t%-os vizes szódaoldatból és 14,2 g ben zil-trie til-ammónium-kloridból áll. A keletkezett oldhatatlan anyagot elválasztjuk szűréssel és háromszor 100 cm3 toluollal, majd négyszer 100 cm3 vízzel mossuk. A szűrlet szerves fázisát dekantálással elválasztjuk, háromszor 300 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézi ym-szulfáton szárítjuk, majd 60 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 225 cm3 forrásban lévő acetonitrilben. Két órára keresztül 4 °C-on hűtünk, majd a keletkezett szilárd, kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, háromszor 20 cm3 acetonitrillel mossuk és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 30,6 g 2-amino-7-[2- -(N-me til-N-(tercier-butoxi-karbonil)-armn o)-etoxl ]-196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
