196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Találmányunk a 2-amino-l ,8-naftlridin új, szubsztítuált anúdszármazékaí és savaddídós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható hatóanyagok elsősorban szorongásoldó, hipnotizáló, görcsoldó, epilepszia ellenes és izomlazító hatásúak. A 84.00489. számú nyjlvánosságrahozott PCT szabadalmi bejelentésből ismert, hogy az (A) általános képletű benzamidszármazékok hatásosan alkalmazhatók szabálytalanul verő savkezelésére. A 73.05482. számú nyílvánosságrahozott holland szabadalmi bejelentésben és a 3.993.656. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (B) általános képletű 1,8-naftiridin-származékokat ismertetnek, amelyek hörgők és erek tágítására alkalmazhatók perifériálisán, illetve a vérnyomás csökkentésére használhatók. A találmányunk szerint előállítható új, szubsztituált amidszármazékok (I) általános képletűek. Az (I) általános képletben R 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenilcsoportot, egy vagy két fluoratommal, a 3- vagy 4-helyzetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy a 4-helyzetben egy 1—4 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy egy (1 —4 szénatomos alkil)-oxí-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent és Hét olyan l,8-naftiridil-2-il-csoportot jelent, amely a 7-helyzetben helyettesítve van 1—4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, amelyek helyettesítve vannak egy N-(l—4 szénatomos alkil)-N-(2-5 szénatomos alkil-oxi-karbonil)-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, amelynek az alkil-részei azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben helyettesített és adott esetben egy másik heteroatomként nitrogént vagy oxigént tartalmazó 6-tagú heterociklusos gyűrűt képezhetnek, vagy a 7-helyzetben di(l —4 szénatomos alkil)-amino-vinil-csoporttal helyettesített, vagy R 4-(l—4 szénatomos alkil-amino)-fenil-csoportot vagy 4-(2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino)-fenil-csoportot jelent, és Hét olyan 1,8-naftiridin-2-il-csoportot jelent, amely a 7-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal van helyettesítve. A fenti csoportokban az alkilláncok egyenesek vágj' elágazóak lehetnek. Találmányunk szerint azok az amidszármazékok, amelyeknek (I) általános képletében R és Hét jelentése a már megadott, azzal a megszorítással, hogy Hét nem jelenthet 7-[di(l-4 szénatomos alkil)-amino-vinil]-l ^-naftiridin-2-il-csoportot, előállíthatók R-COOH általános képletű savak vagy reakcióképes származékaik — R jelentése a már megadott —, valamint . HjN-Het általános képletű aminok — Hét jelentése a már megadott - reagál tatásával. Abban az esetben, ha (II) általános képletű savból Indulunk ki, valamilyen peptid-szerkezetű kondenzációs, például valamilyen karbodiimid — így diciklohexil-karbodiimid — jelenlétében dolgozunk, vagy N.N’-karbonil-diiinidazolt, illetve 2-(etoxi-l-(etoxi-2-karbonil)-l ,2-dihidro-kinolint alkalmazunk szerves oldószerben, így éterben - például tetrahidrofúránban, dioxánban, glimben, diglimben -, amidban - például dimetil-formamidban -, nitrilben - például acetonitrilben - vagy klórozott oldószerben - például metílén-kloridban, diklór-etánban vagy kloroformban - 0 °C és az elegy reflux-hőmérséklete közötti hőmérsékleten, célszerűen 20 °C-on. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű savnak valamilyen reakcióképes származékából indulunk ki, akkor reagáltathatunk anhidrídet, vegyes anhidrldet, savhalogenidet vagy valamilyen észtert, amelyet ki lehet választani a (II) általános képletű savak aktivált vagy nem aktivált észterei közül egyaránt. Dolgozhatunk tehát szerves közegben — adott esetben valamilyen savmegkötőanyag, így szerves, nitrogéntartalmú bázis, például trialkil-amin, piridinszármazék, 1,8-diaza-biciklo(5.4.0]undec-7-én vagy diaza-1 ^-biciklo[4.3.0jnon-5-én jelenlétében valamelyik előbb említett oldószerben vagy az előbb említett oldószerek elegyében 0 °C és a reakcióelegy reflux-hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy kétfázisú — vagyis vizet és szerves anyagot tartalmazó — közegben dolgozunk valamilyen alkálifém-hidroxid vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében - például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében —, illetve valamilyen alkálifém-karbonát vagy -bikarbónát, illetve alkáliföldfém-kaibonát vagy -bikarbónát jelenlétében 0 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. Hjárhatunk olyan módon is, hogy a reakcióelegy olvadáspontján dolgozunk, oldószer alkalmazása nélkül. Az is magától értetődik, hogy abban az esetben, ha a (II) általános képletű sav (vagy annak valamilyen reakcióképes származéka), illetve a (III) általános képletű amin szekunder aminocsoporttal van helyettesítve, akkor ezt a csoportot előzetesen meg kell védeni valamilyen - az aminok megvédésére általában alkalmazott — módszerrel, amely érintetlenül hagyja a molekula egyéb részeit. A megvédéshez valamennyi, a peptidkémtában szokásosan alkalmazott, könnyen eltávolítható csoportot alkalmazhatjuk, például trifluor-acetil-csoportot, tercie r-bu to xi -karbonil-csőportot, triklór-2,2,2-etoxi-karboníl-csoportot, tritilcsoportot, benzücsoportot, benzil-oxi -karbonil -csoportot, p -nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport vagy formilcsoport. Abban az esetben, ha a molekulán több védőcsoport van, ezeknek a csoportoknak az eltávolítását végre lehet hajtani egyszerre vagy egymás után. Például:- abban az esetben, ha tercier-butoxi-karbonil-csoport, tritilcsoport, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport vagy formilcsoport van jelen, ezeknek a védő csoportoknak az eltávolítását meg lehet oldani savas közegben. Célszerű trifluor-ecetsavat alkalmazni 0°C és 30 °C közötti hőmérsékleten, illetve vízmentes nangyasavat vagy vizes hangyasavddatot, para-toluolszulfonsayat vagy metánszulfonsavat acetonitrolban 20 °C és a reakcióelegy reflux-hŐmérséklete közötti hőmérsékleten, >- abban az esetben, ha trifluor-acetil-csoport a védőcsoport, eltávolítását lúgos közegben lehet végrehajtani. Például vizet és alkoholt tartalmazó közegben valamilyen alkálifém-karbonátot alkalmazunk, 196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
