196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 , 1- abban az esetben, ha 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport az eltávolítandó védőcsoport, az eltávolítást redukálással - például savas közegben cinkkel — valósítjuk meg,- abban az esetben, ha benzilcsoport vagy benzil■oxl-karbonil-csoport a védőcsoport, eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel valósítjuk meg. Találmányunk szerint azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános képletében R jelentése a korábban már megadott és Hét qlyan 7-(alkil-szulfinil)-1,8-naftiridin-2-il-csoportot jelent, amely az 0) általános képlet értelmezésekor megadott csoportokkal szubsztituálva lehet, olyan módon is elő lehet állítani, hogy oxidáljuk a megfelelő, (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R jelentése a fenti, Hét pedig olyan* 7-(alkil-tio)-l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely az 0) általánosképlet értelmezésekor megadott módon szubsztituálva van. A reakciót általában valamilyen oxidálószer jelenlétében, bármilyen, a szulfidok szulfoxidokká való oxidálásához szokásosan alkalmazott módszerrel, amely érintetlenül hagyja a molekula egyéb részeit. Az ismert oxidálószerek közül előnyösen alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot,, szervetlen vagy szerves persavakat, például peijódsavat vagy 3-klór-perbenzoesavat. Vélszerűen klórozott oldószerben dolgozunk - például metilén-kloridban vagy kloroformban - 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. Magától értetődik, hogy abban az esetben, ha van szekunder aminocsoportja annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelynek a képletében Hét 7 -(alkil-tio)-l ,8-naftiridin-2-il-csoportot jelent, akkor ezt a vegyületet az eljárás megkezdésekor védett állapotba kell hozni. A védőcsoportok oxidációja tehát az oxidálási reakciót követően megy végbe bármelyik alkalmazott módszer esetében, amely változatlanul hagyja a molekula egyéb részeit. Találmányunk szerint azokat az amidokat, amelyeknek 0) általános képletében R jelentése a már megadott és Hét egy 7-(dialkil-amino-vinil)-l,8-naftiridin-2-il-csoport, 0V) általánosképletű vegyületek és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásával lehet előállítani. A 0V) általános képletben Rí és R2 alldlcsoportot jelent, R3 és R* jelentése egymástól függetlenül alkoxicsoport vagy dialkil-amino-csoport. Az (V) általános képletben R jelentése a megadottak közül a megfelelő. Általában valamilyen szerves oldószerben dolgozunk, így amidban - például dime til-formami dban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszfor-triamidban — vagy nitrilben — például acetonitrilben —^ illetve ezeknek az oldószereknek az elegyében, 20 ÖC és 150 °C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha olyan, reakcióképes vegyületet alkalmazunk, amelynek 0V) általános képletében R3 és/vagy R4 dialldí-amino-csoportot képvisel, akkor ennek a csoportnak olyannak kell lennie, hogy a csoportnak megfelelő amin illékonyabb legyen, mint a HNR, R2 • A (II) általános képletű savakat elő lehet állítani olyan módszerekkel, amelyek az ezután következő példákban kerülnek ismertetésre, illetve az alábbiakban felsorolt módszerekkel, illetve ezeknek a módszereknek az analógiájára: - H.D. Hartough : The Chemistry of heterocyclic compounds, Thiophene and its derivatives, Interscience Publishers Inc. New-Yoik, 1952,363. ci,- J. W. Mason: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons Inc., New-York, 1973,407. 0.,- E. P. Oliveto: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kridinecarboxylic acids, Interscience Publishers Inc., 1962,179. o., A. A. Petrov és munkatársai: Zsur. Obshej. Kim. 26.1588 (1956),- S Hunig és munkatársai: Chem. Ber. 90. 238 (1957) (ciklohexadienil-karbonsavak esetében). Azokat az aminokat, amelyeknek 011) átalános képletében a Hét alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, N-alkil-N-alkil-oxi-amlno-karbonil-csoporttal vagy dialkil-karbamoil-csoporttal adott esetben helyettesített alkil-oxi vagy alldl-tio-csoport (amelyekben az alkil-részek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamilyen heterociklusos csoportot — például korábban már megadott csoportot képezhetnek), elő lehet állítani a megfelelő aminból kiindulva, amelynek képletében Hét egy, a 7-es helyzetben egy halogénatommal helyettesített 1,8 m aftiridin -2 -il -csoportot jelent — ez a halogénatom előnyösen klóratom. Az előállítást úgy hajtjuk végre, hogy az aminokat (Via) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekkel vagy (VIb) általános képletű tiolokkal reagáltatjuk. A (Via) és a (VIb) általános képletekben R’ alkilcsoport, amely a korábban már megadott szubsztituensekkel adott esetbn helyettesítve lehet. A kiindulási anyagokat lúgos közegben reagáltatjuk a megfelelő alkoholáttal vagy tioláttal, A reakció általában erős bázis — nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kvatemer ammónium-hidroxid^ nátrium-etil át stb. — jelenlétében megy végbe 50 6C és ■50 °C közötti hőmérsékleten, illetve a megfelelő alkoholét vagy tiolát — például nátrium-alkoholát — jelenlétében, valamilyen oldószerben, így amidban — például dimetil-formamidban —, éterben — például tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban —, klórozott oldószerben — például klórbenzolban — vagy valamilyen oxidban — például dimetil-szulfoxidban —, illetve oldószer nélkül, valamilyen hidroxilcsoportot vagy merkaptocsoportot tartalmazó vegyület feleslegének jelenlétében, 70 °C és a reakcióelegy reflux-hőmérséklete közötti hőfokon. Adott esetben valamilyen fázis transzfer katalizátor jelenlétében dolgozunk - például trisz(dioxa-5,6-heptil)-amin vagy benzil-trietil-ammónium-ldorid jelenlétében. Abban az esetben, ha alkoholátot vagy tiolátot alkalmazunk, ezeket a vegyületeket előzetesen előállítjuk : (Via) általános képletű alkoholból nátriummal vagy (VIb) általános képletű tiolból nátriummal 20 és 80 °C kQzötti hőmérsékleten, illetve nátrium-hldriddel 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten valamilyen oldószerben - például dimetil-formamidban, dlinetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban. Az így - előállított alkoholátot nem szükséges elkülöníteni ahhoz,hogy a következő reakcióhoz felhasználjuk. A Het-NH2 általános képletű amint — Hét a 7-es helyzetben halogénatommal helyettesített 1,8-naftíridin-2-il-csoportot jelent - az S. Carboni által ismertetett módon (Gazz. Chim. Italiana, 96. 1456 /1966/) lehet előállítani. '■ 196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
