196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Megjegyzések a táblázathoz: ♦ : (Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1) *+ (Z)-2-buténdikarbonsav só (2 3) Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is: N-/1 -metil-tiazolo(5,4-b)piridin-2/ lH/-ilidén/-4-piperidin-amin (92), N-/2-benztiazolil/-N-metil-8-azabiciklo(3,2-l)oktán-3-amin-(E)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1), op.: 236,1°C (93), N-metil-N-/3-piperidínil/-2-benztiazolamin (94), N-metil-N-/3-pirrolidinil/-2-benztiazolamin-etándikarbonsavsó (1:1) op.: 157.0°C (95), N-/3 metil-2/3H/-benztiazolilidén/-4-piperidinamin, op. 198,5°C (96) N-metil-N-/3-pirrolidinil/-2-benzoxazol-amin (97), N-/4-piperidinil/-tiazolo(4,5-c)piridin-2-amin (98) és N-/4-piperidinil/-oxazolo(4,5-b)piridin-2-amin (99), N-/4-piperidinil/-oxazolo(4,5-d)piridin-2-amin (100). 13. példa 100 rész (cisz+transz) 4<N-/2-benztiazoli'l/-N-amíno)-3-metíl-l -pipe ri din karbonsav-e til-észter és 600 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. A reakció-elegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk: két frakciót kapunk. Az első frakciót vízzel felvesszük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, 30 rész (hozam; 48%) cisz+transz N-metil-N/3 metiI-4-piperidinil/-2-benztiazol-amint kapunk (101) olajos terékként. A második frakciót vízzel felvesszük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot metanolban hidrogén-bromidsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk, 16,6 rész (16%-os hozam) cisz-N-metil-N-/3-metil-4-piperidinil/-2-benztiazolamin-dihidrogén-bromidot kapunk, op,; 266,7°C (102). 14. példa 38 rész 3 (/2-benzoxazolil/-amino)-l-pirroIidinkarbonsav-etil-észter, 150 rész dimetil-szulfoxid és 135 rész benzol elegyéhez részletekben 7,25orész 50%-os 'nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk 10°C alatti hőmérsékleten. Az elegyet egy darabig kevertetjük, majd 21.6 rész jód-metánt adagolunk hozzá cseppenként 10ÖC hőmérsékleten. Ezt követően az elegyet 50°C hőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Az elegyhez 1000 rész vizet adagolunk, majd metil-benzollal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. A maradékot 2-propanol-oldatban sósavas sóvá alakíriuk. A keletkezett sót leszűrjük szárítjuk, 40 rész (80%-os hozam) 3-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)-l-pirrolidinkarbonsav-etil-észter-dihidrogén-kloridot kapunk (103). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 4-(N/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észter-monohidrogén-bromid, op.: 152,6°C (104), 4-(l-metil-tiazolo(5,4-b)piridin-2/lH/-ilidén-amino/-l-piperidinkarbonsav-etil-észter, (105) és 4-(N-metil-N-/tiazolo(5.4-b)piridin-2-il/-amino)-l-piper dinkarbonsav-etil-észter (106). 15. példa 32,1 rész 3-fluor-fenol, 122 rész 1,6-dibróm-hexán és 200 rész víz elegyéhez visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 rész nátrium-hidroxidnak 100 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük forralás közben. Ezt követően a keverést 24 óra hosszat folytatjuk, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az elegyet triklór-metánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 40 rész (50%-os hozam) 2-(/6-bróm-hexil/-oxi)-3-fluor-benzolt kapunk. Forráspont: 45- 90°cjo,05 mm nyomás (107). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (Ha) általános képletű vegyületeket: 196 068 5 10 15 20 25 30 35 40 9
