196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 letű vegyiilettel reagállatunk célszerűen oldószer, így például aromás szénhidrogének, mint például benzol metil-benzol jelenlétében. A műveletet az i) reakcióvázlat mutatja be. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon egymássá is átalakíthatjuk. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, az oxigénatomon ismert módon alkilezhetők halogén-piridinnel, olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknek képletében L jelentése piridil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a reakció-elegyből elkülönítjük, majd kívánt esetben ismert módon tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így gyógyászatilag megfelelő nem-toxikus sóvá alakíthatók át a megfelelő savval végzett kezeléssel. Savként használhatunk szervetlen savakat, így hidrogén-halogénsavakat, például sósavat, hidrogén-bromidot. kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, szerves savat, mint péidául ecetsavat, propánsavat, hidroxi-ecetsavati 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxo-propánsavakat, etándikarbonsavat, propándikarbonsavat, butándikarbonsavat. (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-buténdikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,2,3- -propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat. benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat. ciklohexánszulfamidot, benzoesavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 3-fenil-2-propánsavat, hidroxi-fenil-ecetsavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat, stb. Hasonlóképpen a sót lúggal kezelve szabad bázishoz jutunk. A találmány szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok és közbenső termékek egy része ismert vegyület, illetőleg a vegyületek ismert módon állíthatók elő. A kiindulási anyagok előállítását ismertetjük az alábbiakban. Azokat az L-W általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése piridil-oxi-, ArO-, ArS-, ArNH- vagy R9"aO-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport — ahol R9 "a jelentése a fentiekben R9 jelentésére megadottal azonos azzal a feltétellel, hogy R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő — úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő alkoholt, tio alkoholt vagy amint W-(l-6 szénatomos alkil)-W vagy W-alkil-OH általános képletű reagenssel reagáltatunk, majd az utóbbi reagens alkalmazása során reagáltatjuk az -OH csoportot reakcióképes leszakadó csoporttá alakítva, így például tionil-kloriddal, metilszulfonilkloriddal reagáltatva könnyen leszakadó csoportot képezünk. A H D általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (XX) általános képletű karbamid- vagy tio-karbamid-származékokat oxidativ ciklizációnak vetünk alá, a (XX) általános képletben R jelentése könnyen leszakadó csoport, így például 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, fenil-metoxi-karbonil-, fenil-metil-csoport, a műveletnél előnyös oxidálószer egy halogén (Cl2, Br2) tionilklorid, tionilbromid, szulfurilbromid közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, CCI4 vagy CCI3- ban majd a kapott (XXI) általános képletű vegyületről a P védőcsoportot leszakítjuk. A műveletet a j) reakcióvázlattal mutatjuk be. A P védőcsoportnak a (XXI) általános képletű vegyületről való eltávolítását ismert módon végezzük, például lúgos vagy savas közegben végzett hidrolízissel. Azokat a HD általános képletű vegyületeket, ' amelyben nincs jelen R2 szubsztituens, hanem az egyébként R2-t hordozó nitrogénatom és a szomszédos szénatom között egy kettőskötés van, és ahol Z jelentése oxigénatom - amely vegyületeket (III-a) általános képlettel jelöljük — oly módon állíthatók elő, hogy egy (XXIII) általános képletű tiokarbamidot ciklodeszulforálásnak vetünk alá. A (XXIII) általános képletű vegyületek a (XXII) általános képletű izotiocianát-vegyületeknek (XIII) általános képletű aromás alkoholokkal való kondenzációja útján állíthatók elő. A kondenzáció után kapott (XXIV) általános képletű vegyületről eltávolítjuk a P védőcsoportot. A reakciót a k) reakcióvázlat szemlélteti. Azokat a HD általános képletű vegyületeket, amelyekben nincs jelen R2 szubsztituens, hanem az egyébként R2-t hordozó nitrogénatom és a szomszédos szénatom között kettőskötés van — e vegyületeket (IH-b) általános képlettel jelöljük — úgy is előállíthatjuk, hogy (XXVI) általános képletű vegyületeket ciklizálunk, a (XXVI) általános képletű vegyültek (XXV) általános képletű izocianátnak vagy izotiocianátnak (XVI) általános képletű vegyülettel való reakciója útján in situ állíthatók elő, a ciklizáció után a P védőcsoportot eltávolítjuk a fentiekben leírtak szerint eljárva. A folyamatot az m) reakcióvázlat szemlélteti. Az előzőekben ismertetett közbenső-termékek a funkciós-csoportok átalakításával további, ugyancsak az (I) általános képletű vegyületekhez vezető közbenső termékekké alakíthatók át. így például azok a közbenső-termékek, amelyeken R1 illetőleg R2 jelentése hidrogénatom — amelyeket (V-a) illetőleg (V-b) általános képlettel jelölünk — (XXVIII) általános izocianátnak vagy izotiocianátrak (XXIX) általános képletű aromás aminnal való reakciója útján, illetőleg egy (XXX) általános képletű aminnal (XXXI) általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal való reakciója útján állíthatjuk elő. A műveletet az n) reakció-vázlat mutatja be. A (VI) és (VIII) általános képletű közbenső-ternékek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XXXII) általános képletű, illetőleg (XXX11I) általános képletű alkén-származékot epoxidálószerrel, így például aromás persawal megfelelő oldószerben reagáltatunk. A műveletet az 0) és a p) reakcióvázlat szemlélteti. Azok a közbenső-termékek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, ismert eljárással, N-alkilezés segítségével RT helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, mindegyik aszimmetriás központ R vagy S konfigurációjú lehet (Calm R. S., Ingold C. és Prelog V.: Angew, Chem. Int. I d. Eng , 5,385,511 (1966). Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereoi/.omerjeit ismert eljárással állíthatjuk elő. A diasztereomereket fizikai eljárással, így szelektív kristályosítással kromatografálással stb. különíthetjük el, alkalmazhatunk például ellenáramú megoszláson alapuló szétválasztási műveletet, az enantiomereket szelektív kristályosítással, optikailag aktív savakkal 196 068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
