196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 képzett sóikon keresztül választhatjuk el egymástól. A tiszta sztereoizomerekhez jutunk az esetben is, ha kiindulási anyagként a megfelelő izomert használjuk és a reakciókat sztereospecifikusan végezzük. A találmány tárgyához tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek izomer alakjai is. Az (I) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatijag megfelelő alakjai, sói izomerjei, sóizomerkeverékei, kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, így például e vegyületek anti-hipoxiá$ és anti-anoxiás hatást mutatnak. A hatást patkányokon végzett KCN-vizsgálattal lehet ellenőrizni. A fenti hatás következtében az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, melegvérű élőlények anoxiás vagy hipoxiás állapotainak kezelésére alkalmazhatók olyan esetekben, amikor az oxigénellátás csökkent vagy akadályozott, így például sokkos állapotban, a szívműködés csökkenésénél vagy jelentős vérveszteségnél, stb. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hatásos mennyiségben gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal elegyítjük. A segéd- és vívőanyagokat a készítmény jellegének megfelelően választjuk meg. Orális, rektális vagy parenterális készítményeket állítunk elő, célszerű dózisokban. Az orális készítményekhez folyékony segédanyagként alkalmazhatunk többek között vizet, glikolokat, olajokat alkoholokat, orális készítményként szuszpenziókat, szirupokat, elixireket vagy oldatokat állítunk elő, szilárd vívőanyagként használhatunk keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagot valamint szétesést elősegítő anyagokat a porok, tabletták, drazsék és kapszulák előállításához. Az adagolás -és beadás egyszerűsítése miatt előnyösen tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő, ezekhez szilárd segédanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítményekhez oldószerként alkalmazhatunk steril vizet, de használhatunk egyéb komponenseket is, így oldást elősegítő anyagokat stb. Az injekciók előállításához használhatunk só-oldatot, glukóz-oldatot vagy ezek elegyét. Készíthetünk injekciós célokra szuszpenziókat is, ezekhez folyékony hordozóanyagokat, szuszpendáló-szereket használunk. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói jobban oldódnak vízben, mint a megfelelő bázikus alakok a vizes készítményekhez célszerűen sokat alkalmazunk. A gyógyászati készítményeket célszerűen olyan dózis-egységekben állítjuk elő, amelyek a kívánt gyógyászati hatáshoz szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmazzák. Dózis-egységek készíthetők tablettákból, drazsékból, kapszulából, valamint portásak, injekciós-oldat, szuszpenzió stb. formájában. A hatásos dózis mennyisége széles határok között változhat, célszerűen napi dózisként 0,1—40 mg/kg testsúly közötti mennyiséget adunk be. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. Kísérleti rész Kiindulási anyagok előállítása 1. példa 100 rész 4-oxo-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 42 rész 2 propán-amin, 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 400 rész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson hidrogénezünk 5 rész aktív szenes palládium (10%) jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk, ily módon 11? rész (94%-os hozam) 4-{/l-metil-etil)-amino)-l-pipeidinkarbonsav-etil-észtert (1) kapunk. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-/metil-amino/-8-azabiciklo(3.2.1)oktán-8-karbonsav-etil-észter, (2) 3 /metil-amino/-l-piperidinkarbonsav-etil-észter (3), 3- (fenil-metoxi/-4-(/fenil-metil/-amino)-l-piperidinkarbonsav-cisz-etil-észter (4), 4- (butil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észter, (5), 3- metoxi-4-/metil-amino/-l-piperidinkarbon^iv-cisz-etil-észter-monohidrogén-klorid, op.: 169,1°C, (6), 4- (metil-amino)-3-(fenil-metoxi)-l-piperidinkarbonsav-ciszetil-észter-monohidrogén-klorid, op.: 181,5°C (7) cisz+transz-3-metil-4-(metil-amino)-l -piperidinkarbonsav-etil-észter (8) és 3- (metil-amino)-l-pirrolidinkarbonsav-etilészter(9). 2. példa 150 rész 4-(metil-amino-3-(fenil-metoxi)-l-piperidinkarboRsav-cisz-etil-észter és 560 rész metanol elegyét 50°C hőmérsékleten, atmoszféranyomáson hirogénezzük 10 rész aktív szenes 10%-os palládium-katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk, 101 rész (95%-os hozam) cisz-3-hidroxi-4-(metil-amino)-l -piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk (10). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is: 4- amino-3-hidroxi-l-piperidinkarbonsav-cisz-etil-észter (11), forráspont 175-185°C. 3. példa 8,6 rész nátrium-hidroxid és 120 rész víz elegyét 10°C alatti hőmérsékleten keverjük, az elegyhez ezután 17 rész széndiszulfidot, majd 35 rész 3-amino-1 -pirrolidinkarbonsav-etil-észtert adagolunk. Az elegyet ezután még 3 óra hosszat keverjük. Ezután 23,5 rész kíór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk az elegyhez. A keverést 60ÖC hőmérsékleten további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakció-elegyet metilbenzollal extraháljuk az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, ily módon 55 rész (100%-os hozam) 3-izotiocianáto-l-pirrolidin-karbonsav-etil-észtert kapunk (12). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: 4-izotiocianáto-l-piperidinkarbonsav-etü-észter (13). 4. példa 107 rész 4-izotiocianáto-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 53,5 rész N-metil-amilin, 1 rész N,N-dimetÍl-4-piridin-amin és 450 rész metil-benzol elegyét egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakció-elegyet ezután lehűtjük majd bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxibisz-196 068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
