196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is:

4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- ct -/4-metoxi-fenil/- 1-piperidin-etanol, op.: 168,19°C (394),

4-(N-/2'benztiazolil/-N-metiI-amino)- ct -/4-fluor-fenil/-l-piperidin-etanol, op.: 178,5°C (394),

3 (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- ct -/fenoxi-metil/-8-azabiciklo(3,2(l)oktán-8-etanol-etándikarbonsav-só ( 1 *. 1), op.: 188,6°C (395),

3-(N-/2-benztiazolil/-metil-amino)- -(/4-fluor-fenoxi/-metil)-l-pineridin-etanol-etándikarbonsav-só ( 1 :

1), op.: 182,7°C (396),

3-{N-2-benztiazolil/-N-metil-amino)-ot)/3-klór-fenoxi/-metil>l-piperidin-etanol-etándikarbonsav-só (] .1) . op.: 172 9°C (397),

3-ÇN/2 benztiazolil/-N-metil-aniino)- <x/fenoxi-metil/-l-piperidin-etanol-etándikarbonsav-só (1:1), op.:

180,2 °C, (398)

3-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- oí -(/3-klór-fenoxi/-metil)-l pirrolidin-etanol-etándikarbonsav-só (1 :

1), op 158,5ÖC (399),

a -(/3 klór-fenoxi/-metil)-4-/tiazolo(4,5-b)piridin-2-il-aminoM-piperidin-etanol, op.: 127,4°C (400), (A>4-/2-benzoxazoli]-amino.-a -/2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il/-l-piperidin-etanol-dihidroklorid, op.: 229,8°C (401),

(B)4./2-benzoxazolil-amino/- a -/2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il/-1 -pipe ri din-etanol-dihidroklorid-hemihidrát op : 245,3°C (402),

4 (N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)- <x -/4-metoxi-fenil/-l-piperidin-etanol-dihidroklorid, op.: 231,1°C (403),

3- (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- et -(/4-fluor-fénoxi/-metil)-l-pirrolidin-etanol-/4-metil-benzol-szulfonát/ (1 ;2), op.:119,8°C, (404),

a -(/4 fluor-fenoxi/-metil)4-(/l-metil-tiazolo(5,4-b)DÍ- ridin-2-iIidén/-amino)-1-piperidin-etanol, op.: 150,2°C (405),

4- (/3 metil-2(3H>benztiazolidén/-amino)- ct -/fenoxi-metil/-l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1:2), op,: 152,8°C (406),

4(N-/2benztiazolil/-N-metil-amino)- ct - (/2,4-dik-lór-fenil/-metoxi)-metil 1 -piperidin-etanol-etándikarbonsav-só (1 : 1), op.: 158,1°C (407), ct-(/4 fluor-fenoxi/-metil)-4-(/oxazolo(4,5-b)piridin-2-il/-amino)-l-piperidin-etanol-(E)-2-buténaikarbonsav só (1 :1), op.: 195 4°C (408), (♦)-(R)4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a -(/4- -fluor-fenqxi/-metil)-l-piperidin-etanol-dihidroklorid, op 179,2 C, és

[a) + 12,49° (c = 0,5% metanol) (400) és (-)-(S)-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a -{/4-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol-dihidroklorid,0! op.: 175,7°C I =-l 1,37°C (c = 0,5% metanol) (411).

Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is;

ct -(/4-fluor-feníl/-metil)-4-(/oxazolo(4,5-b)piridin-2- -il/-amino)-l-piperidin-etanol. (412).

34. példa

2,7 rész 2,3-dihidro-2-oxiranil-l ,4-benzodioxin,

3,5 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benzoxazolamin, 45 rész metil-benzol és 40 rész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot RP18 Lichropreppel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz, ammónium-acetát és metanol 30 : 0^5 t 70 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az első frakciókat (A izomer) összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük, A kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propan ólból átkristályosítjuk, 0,3 rész (5%-os hozam) (aA)4-(N-/2-bcnzoxazolil/-N-metil-amino)- ot -/2 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il/-l-piperidin-etanolt kapunk, op.: 160,4°C (413).

A (B) izomert tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert le desztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük. A kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2,2’-oxibiszpropán és metanol elegyéből átkristályosítjuk: 13 rész (21%-os hozam) (B>4-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)- Ä /2,3-dihídro-l ,4-benzodioxin-2-il/-l-piperidin etanolt kapunk op.: 120,09°C (413).

Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is:

(A) 4*(N-/2*benztiazolil/-a-metil-amino)- « -/2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 142,0 °C (415),

(B) -4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)cr/2,3-dihidro-1 4 benzodioxin-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 134,2 °C (415).

35. példa

3,6 rész (/3-klór-fenoxi/-metil)-oxirán, 3,3 rész N-metil-N-/3-pirrolidinil/-2-benzoxazolamin és 90 rész metil-benzolt egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. A reakciócióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán- és metanol 99 : 1 térfogat arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolban 4-metiI-benzolszulfonátsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük szárítjuk, ily módon 5 rész (58%-os hozam)

3- (N/2-benzoxazoÍil/-N-metil-amino)-«/3-klór-fenoxi/-metil)-l pirrolidin-etanol-/4-metil-benzolszulfonát)-ot kapunk, op.; 96,8°C (416).

Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek:

4 (N-/2-benztiazoliJ/-N-metil-amino)- a(/3-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol-dihidroklorid, op.: 205,2 °C (417),

4- (N./2-benztiazolil/-N-/fenil-metil/-amino)- « (/4- -fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol (E)-2-buténdikarbonsav-só (2 :1), op. 163,5°C (418),

4 (N-/metil-N-/6 metil-2-benztiazolil/-amino)- /fenoxi-metil/-l piperidin-etanol, op.: 140,6°C, (419), a -(/4-fluor-fenoxi -metil)-4-(N-metil-N-/6-metil-2- -benztiazolil/-amino)-l-piperidin-etanol, op.: 105,5 C

(420) ,

0t-(/3 fluor-fenoxi/-metil)-4-(N-metil-N-/6-metil-2-bejitiazolil/-amino)-l-piperidin-etanol, op.: 109,6 C,

(421) ,

N-(N-/2 benztiazolil/-N-/fenil-metil/-amino)- a -(/4- -klór-fenoxi/ metil)-l-piperidrn-etanol-(E)-2-buténdíkarbonsav-só (2 :1) op.: 172,0 C (422),

196 068

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

25