196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-metií)- a-metil-l -piperidin-etanol-/4-metil-benzolszulfonát/, (1: 2), op. 207:3°C, (423), cisz-4*(N-/2-benztiazoliÍ/-N-rnetil-amino)-3-hidroxi-OC - -/fenoxi-metil/-l-piperidin-etanol, op.: 152,2°C (424), cisz-4-(/2-benztiazolil/-amino)- oc -(/4-fluor-fenoxi/-me til)-3 -hidroxi-1 -piperi din-e tanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 2), op.: 156,7°C (425), és 4 (N-/2-benztiazolil/-N-metil-aminoV c*-((/2,3-dihidro-1,4 benzodioxin-2-il/-metoxi-metil)-l-piperidin-etanol-(E)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1), op,: 146,5°C (426). * 36. példa 2,77 rész (/3-klór-fenoxi/-metil)-oxírán, 4,92 rész N-/3-metil-2(H)-benztiazolidén/-4-piperidin-amin-monohidrogén-bromid, 2,12 rész nátrium-karbonát, 60 rész metanol és 68 rész metil-benzol-elegyét vísszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol (99 : 1) térfogatarányű elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanol és metanol elegyében (Z)-2-buténdikarbonsavsóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk, így 5,5 rész (55%-os hozam) «(/3-klór-fenoxi/-metil)4-(/3-metil-2(3H)-benztiazoliidén/-amino)-l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-sót (1 : 2) kapunk op.: 157°C (427). Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek: Oi-(/4-fluor-fenoxi/-metil)4-(/3-metil-2(3H)-benztiazolilidén/-amino)-l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só(l : 2), op. 140,2°C (428) és 3 (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- ö/fenoxi-metil/-l-pirrolidin-etanol-/4-metil-benzolszulfonát/ (1 : 2), op : 996,30C (429). 37. példa 2,5 rész (/4-fluor-fenoxi/-metil)-oxirán, 4,3 rész N-butil-N-/4-piperidil/-2-benztiazol-amin 45 rész benzol és 40 rész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk triklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluálószerként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, maud eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolban (E)-2-buténdikarbonsavvá alakítjuk. A keletkezett sót leszűrjük, majd szárítjuk, 5,6 rész (72%-os hozam) 4-(N-/2-benztiazol/-N-butil-amino)- ° (/4- -fIuor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol-(E)-2-buténdikarbonsav-sót (2:1) kapunk, op/ 196,8°C (430), Fentiek szerint eljárva állítható elő az alábbi vegyüld : 4 (N-/2-benzotiazoIil/-N-butiI-amíno)-°c -(/4-klór-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol-(E)-buténdikarbonsavsó(2-' I), op.; 192 2°C (431). 38. példa 1,8 rész (B)-3.4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán, 2.3 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benzoxazol-amin és 40 rész etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogat-arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert le desztilláljuk. Az olajos maradékot 2-propanolos közegben etán-dikarbonsawá alakítjuk. A keletkezett sót lassan leszűrjük, 2-propanollal, majd 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, szárítjuk, így 3,82 rész (77,6%-os hozam) (B)4-(N-/2-benzoxazolÚ/-N-metil-amino)- •* - -/3,4-dihídro-2H-l-benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol etándikarbonsav-sót (1 : 1) kapunk, op.: 192,5°C (432). Fentiek szerint eljárva és kiindulási anyagként ekvi moláris mennyiségű anyagokat alkalmazva állíthatók elő az alábbi vegyületek: (A) 4-(N-/2--benztíazolil/-N-metil-amino)- çc -/3,4-dihi dro 2H-1 -benzopiran-2-il/-1 -piperidin-etanol-etán-dikarbonsav-só (1:1), op.: 195,0°C (433), (B) -4-(N/2 benztiazolil/ N-metil-amino)- Oc -/3,4-dihidro 2H-l-benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 133,4°C (434), (A)-4-(N-/2-benzoxazolil/-N-me til-amino )ft -/3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il/-l -piperidin-etanol-etán-dikarbonsav-só (1 : 1), op.: 206,0ÖC (435), (A+)4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a -(3,4-dih idro-2H-i-benzopiran-2-il/-1-piperidin-etanol-etándikarbonsav-só (2 5). op.: 159,0°C (436), (A")4-(N-/2 benztiazoíil/-N-metil-amino)- oc -(3,4-dihidro-2H-l -benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 186,3°C n [<x|= —4.61° (c = 1% metanol) (437) és (A )-4.(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- Of -/3,4-dihidro-2H-l benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 138,5°C [a] = 47,60°C (c = 1% metanol) (438). 39. példa 3.7 rész (/fenil-tio/-metil)-oxirán, 5,0 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benztiazol-amin és 120 rész 2-propanoi elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk majd a terméket (Z>2-buténdikarbonsav-:.óvá alakítjuk 2-propanol és 2,2’-oxibiszpropán- 5 : 1 térfogat-arányú elegyében. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk 8,3 rész = 78,3%-os hozam) 4-(N-j2-benztiazolil-N-metil-amino)- oc -(/fenil-tio/-metil)-l piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-sót (1 : 1) kapunk op : 160,2°C (435). Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek: 4 (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a -(/2-bróm4- -íluor-fenoxi/-metil)-l-piperi din-etanol, op.: 124,6°C (440), 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- 0! (/4-fluor-fenü/-tio)-metil -l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só ( 1 :1), op. 140,6°C (441), 4 (/N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- ( (/4-klór-fenil/-tio)-metil} 1 -plperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsavsó (1 :1), op.: 174,1°C(442), 4-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)- <Z { (/4-fluor-fenil/-tio)-metiI} l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1: 1), op.: 141,7°C (443), 4-(N-/2-benzoxazoIil/-N-metil-amino)-4 f(/4-klór-fenil-tio)-metilJ -1 -piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav só (1:1), op.: 168,8°C (444), 4-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)- # (/fenil-tlo/-196.068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
