196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 az egyébként R2-t hordozó nitrogénatomon és a közbenső szénatom között, továbbá R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom. Különösen előnyös azokat a vegyüleleket előállítani amelyek (I) általános képletében az -A1=A2- -A3-A5-csoport, n. R2 és R3 jelentése a fenti előnyös jelentéssel azonos és R2 helyett egy kettőskötés szerepel a megfelelő nitrogénatom és a közbenső szénatom között, továbbá ahol L jelentése aril-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport — amelyben R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, R7 jelentése R8-0-általános képletű csoport, amelyben’R8 jelentése arilcsoport vagy L jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben B jelentése oxigénatom, valamint R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében R1 jelentése helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és arilcsoportként halogénfen il-csoport van jeleni Legelőnyösebben a (N-/2-benztiazo!i!/-N-metil-amino)-or-(/4 fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanolt és e vegyület savaddiciós sóit állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás részletezésénél az (I) általános képletű vegyületeket leegyszerűsítve L-D általános képlettel jelölhetjük, áltól a (D) csoport a benzoxazol- vagy benztiazol-amin-csoportot tartalmazó részt jelöli. Az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az a) reakcióvázlat szerint, a találmány szerinti a) eljárásnál a HO általános képletű kiindulási vegyületeket L-W általános képletű reagens segítségével N-alkilezzük. Az L-W általános képletben W jelentése könnyen reagáló leszakadó-csoportot, mint például klór-, bróm- vagy jódatomot, szulfonil-oxicsoportot, így metilszulfonil-oxi- vagy 4-(metiI-feníl)-szulfonil-oxi- - csoportot jelöl. Az N-alkilezést célszerűen közömbös szerves oldószerben így például aromás szénhidrogénben, mint benzolban metíl-benzolban, dimetil-benzolban végezzük használhatunk 1-6 szénatomos alkanolokat, így 2-propanont, 4-metiI-2-pentanont, vagy étereket, így például 1,4-dioxánt, l,l’-oxi-bíszetánt, tetrahidrofuránt, vagy N,N-dimetiI-formamidot (DMF), N,N-dimetil-acetamidot (DMA), dimetil-szulfoxidot (DSMO) nitro-benzolt. l-metil-2-pirrolidinont, stb. A reakció során keletkező sav megkötésére előnyös bázist adunk a reakcióelegyhez. Bázisként használhatunk például alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy szerves bázisokat, így N,N-dietil-etán-amint vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amint. F.gyes esetekben előnyös, ha a reakcióé'egyhez jód-sót adagolunk, jód-sóként használhatunk alkálifém-jodidot. A reakció lefutását a reakció-elegy hőmérsékletének növelésével gyorsíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint is előállíthatjuk, oly módon, hogy a HD általános képletű kiindulási vegyületeket reduktív N-alkilezésnek vetjük alá, ehhez (IV) általános képletű karhonil-származékokat használunk. A (IV) általános képletű vegyületeket L-H általános képletű származékokból állíthatjuk elő egy -CH2-csoportnak karbonil-csoporttá való oxidációja révén. A reduktív alkilezést a b) reakcióvázlat szemlélteti. A reduktív alkilczés során a reakció-elegyet keverjük, melegítjük és közömbös szerves oldószerben ismert módon katalitikus hidrogénezést végzünk. A reakció-elegyet keverjük és/vagy melegítjük, ily módon a reakciósebességet megnöveljük. Oldószerként használhatunk, például 1-6 szénatomos alkanolt, így metanolt, etanolt, 2-propanolt, ciklusos étereket, így 1,4-dioxánt, halogénezett szénhidrogéneket, így például triklór-metánt, N,N-dimetil-formamidot, til-szulfoxidot. de alkalmazhatunk két vagy több oldószerből álló elegye! is. A katalitikus hidrogénezést ismert módon, vagyis hirogén-atmoszférában és megfelelő katalizátor jelenlétében végezzük, katalizátorként alkalmazhatunk például aktív szenes palládiumot, vagy aktív szenes platinát. Annak érdekében, hogy a kiindulási anyagokban lévő funkciós csoportok nem kívánatos hidrogénezését elkerüljük, katalizátor-mérget adagolhatunk a reakció-elegyhez, katalizátor-méregként szerepelhet például tiofén. A/.okat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és R5 jelentése hidrogénatom, a c) illetve d) eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) vagy (VHI) általános képletű oxirán-származékot egy H D általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, így (I-a-1) és (l-a-3) képletű vegyületeket kapunk. E vegyületeket acilezés segítségével (I-a-2) illetőleg (l-a-4) képletű vegyületekké alakíthatjuk (d) és r) reakcióvázlat. Ezen termékek acilezéséhez reagensként egy R5- - Wl általános képletű karbonsavat vagy ennek reakcióképcs származékát alkalmazzuk. Reakcióképes származékként célszerűen észtert, savhalogenidet vagy anhidridet használhatunk. A (VI) vagy (VHI) általános képletű vegyületeknek HD általános képletű vegyületekkel való reakcióját előnyösen oldószerben, így aromás szénhidrogénben, például benzolban, metilbenzolban, 1-6 szénatomos, alkoholban, például metanolban vagy etanolban végezzük. A reakció-elegy melegítésével meggyorsíthatjuk a reakció lefutását. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport e vegyületeket (J-c) általános képlettel jelöljük - az e) eljárás értelmében, úgy állíthatjuk elő, hogy (XVHl) általános képletű alkéneket HÓ általános képletű vegyülettel reagáltatunk keverés közben, kívánt esetben a reakció-elegyet melegítjük, a reakciót előnyösen oldószerben, így például alkoholban, mint metanol, etanol vagy butanol, végezzük. A műveletet a h) reakcióvázlat szemlélteti. A (XVHl) általános képletben R11 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport 3-6 szénatomos cikloalkilc söpört, piridil-, piridil-oxi-, adott esetben 1-4 szénstomos alkoxicsoporttal vagy halogénnel helyettesített fenil-, benzimidazolil-, 3-indolil-, az 5-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, 3-3-oxo-1, 2,4-triazolo(4.5-a)piridin-2(3H)-il-csoport, A Y-àlt dános képletű csoport, R90- vagy (c) általános képit tű csoport az (1-c) általános képletben r értéke 2 és 6 közötti egész szám. Azok az (l) általános képlethez tartozó (I-d) á'talános képletű vegyületek amelyekben L jelentése Ar-CO-NH-CHj-Cll2-csoport, úgy állíthatók elő, hogy (XIX) általános képletű aziridineket HD általános 196 068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
