196067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino- 1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidin előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű 6-amino-1 2-dihidro-l -hidra xí-2-imino4-piperidino-pÍ0midin előálHtására. E vegyület (nemzetközi néven Minoxidil) kiemelkedő vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik (Drugs 22, 257, 1981] és hatóanyaga számos országban forgalmazott vérnyomáscsökkentő szemek. Az utóbbi időben egyre inkább előtérbe kerül a vegyület gyógykozinetikumként történő hasznosítása, mivel híg oldatban külsőleg alkalmazva hatékonyan serkenti a hajnövekedést [Pharm. Ind. 46, 937, 1984, 47, 506, 1985], A szakirodalomban a Minoxidil elnevezése — miután két tautomer formában létezhet - kettős. A Chemical Abstracts 1972. előtt 6-amino-l ,2-dihidro-] -hidroxi-2-imino4-piperidino-pirinádin névvel, míg ezt követően 6-/l-piperidinil/-2,4-pirimidin-diamin-3-oxid elnevezéssel referálta. A jelen találmányban az első elnevezést használjuk, miután az jobban tükrözi előállítási eljárásunk kémiai lényegét, de eljárásunk értelemszerűen mindkét tautomer forma előállítására kiterjed. Az (I) képletű vegyület előállítására több eljárás is ismeretes, azonban - részben az alacsony hozamok, részben pedig a kiindulási anyagok rossz hozzáférhetősége miatt — ezek egyike sem tekinthető kielégítő, gazdaságos ipari előállítást lehetővé tevő eljárásnak. Az (I) képletű vegyület szintézisét először 2,6 diamino-4-kIór-pirimidinből kiindulva valósították meg [1.167.735. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, C.A. 68, 21947h]. Akiindulási vegyületet 150 °C-on, 85%-os vizes káliuin-hidroxid oldat jelenlétében 2,4- -diklór-fenollal hevítették, a kapott 2,6-diamino4- -(2,4-diklór-fenoxi)-pirimidint gyenge termeléssel, m-klór-perbenzoesawal 6-amino4-(2,4-dildór-fenoxi)-12-dilüdro-l •hidroxi-2-imino-pirimidinné oxidálták, majd az utóbbi vegyületet piperidinnel 150 °C-on hevítve alakították át a célvcgyületté. A szintézis össztermelése csupán mintegy 2,5%, és az utolsó lépés hozama is csak 45% körül van. Ennek oka elsősorban az, hogy a 2,4-diklór-fenoxi-csoport csak olyan erélyes reakciókörülmények között, olyan hosszú reakcióidővel cserélhető piperidínre, amelyek kedveznek a nemkívánatos mellékreakcióknak. Ugyancsak nem jöhet szóba az ipari megvalósítás szempontjából a J. Org. Chem. 4, 3304, 1975 közleményben leírt módszer, mivel a szintézis kulcs lépéséhez, a cián-acetil-piperidin savamid karbonilcsoportjának reakcióképessé tételéhez különleges körülmények (a nedvesség kizárása, igen alacsony hőmérséklet) és nehezen hozzáférhető, drága anyagok (, jna gi c-me thy 1’ ’, tri me til oxoni um -fl uoro -borát) szükségesek. A további eljárások, így a 2.1 14.887. számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárás, amely a 6-amino-l 2-dihidro-l -hidroxi-2-imino-pirimidin 4-klór-származékát használja kiindulási anyagként , vagy a 177.601. számú magyar szabadalom szerinti eljárás, amelyben a fenti vegyület 4-p-toluol-szulfonil-oxi-származékából indulnak ki, már valamivel jobb hozammal szolgáltatják az (I) képletű vegyületet. így a fent említett magyar szabadalmi leírás példái szerint a reakció 55 65%-os hozammal valósítható meg. A kitermelés további javítását azonban akadályozza a viszonylag hosszú reakcióidő és a magas hőmérséklet, ami itt is kedvez a melléktermékek képződésének. A molekula szabad aminocsoportjainak károsodása következtében keletkezett melléktermékek szennyezik a célvegyületet, ezért annak megfelelő tisztaságban történő előállításához további tisztításra van szükség. Az említett eljárások hátránya még, hogy. a kiindulási anyagok előállítása perbenzoesavas vagy m-klór-perbenzoesavas oxidációval meglehetősen körülményes. A találmány célja olyan iparilag gazdaságosan megvalósítható szintézis kidolgozása az (I) képletű vegyület előállítására, amellyel az könnyen, jó hozammal, nagy tisztaságban előállítható. A találmány szerint az (1) képletű 6-amino-l ,2-dihidro-1 -hidroxi-2-imino4-piperidino-pirimidint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű pirinridin-származékot — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy egy -C-R általános képletű csoport, ahol R 16 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben haiogénatómmal helyettesített arilcsoportot jelent, Rj jelentése ludroxilcsoport vagy egy -0-C-R általános képletű csoport, ahol R a fenti jelentésű, X klór- vagy brómatomot vagy - adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített — aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R, jelentése hidrogénatom, R2 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű - piperidinnel reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű 4 piperidino-származékot - R, Rj és R2 a fenti jelentésű — adott esetben izolálás után — hidrolizáljuk. A (II) általános képletben szereplő X szubsztituens definíciójában az „adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-szulfonil-oxi-csoport” kifejezés alatt előnyösen olyan fenil-szuifonil-oxi-csoportot értünk, amelyet a fenil-gyűrűn 1-3 rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport helyettesít. Az ilyen csoportok előnyös képviselői a tozil-oxi-csoport és a mezitilén-szulfonil-oxi-csoport. X legelőnyösebben klóratomot jelent. A (II) és (III) általános képletekben, R, és R2 definíciójában szereplő R szubsztituens 1-6 szénatomos alkücsoportként jelenthet bármely 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén cső portot, így metil-, etil-, n-és i-propil-, n-, szék- és terc-butil-, n- és i-pentil-, illetve n- és i-hexil-csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, még előnyösebben metilcsoportot. Az ugyancsak R jelentésében szereplő arilcsoport lehet bármely 6-12 szénatomos arilcsoport, előnyösen fenilcsoport, melyet egy vagy több halogénatom, előnyösen klóratom szubsztituálhat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű pirimidin-származékok új vegyületek, melyek előállítása a párhuzamosan benyújtott T/44520 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetett eljárással egy megfelelő, 4-helyzetben X-csoporttal szubs ztit uál t 2,6 -di a mi no -pir mi di n - származékból' történhet ügy, hogy azt víz és hidrogén-peroxid jelenlétében egy megfelelő sav-anhidriddel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás kulcslépése a (II) általános képletű vegyületek és a piperidin között lejátszódó nukleofil szubsztitúció, amely - az Rt és 196.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
