196067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino- 1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidin előállítására
1 2 Rj jelentésében szereplő aeil-, illetve ueiloxicsoportok elektronszívó tulajdonságainak köszönhetőin - enyhe reakciókörülmények között, készségesen lejátszódik A reakcióhőmérséklet az egyéb körülményektől, így az oldószertől függően 0 ÍOO °C, előnyösen szobahőmérséklet, és a reakcióidő általában 5 perc és néhány óra között változik. Általában szobahőmérsékleten is legfeljebb 2 óra szükséges a reakció lejátszódásához, míg a hőmérséklet emelésével a ieakcióidő ehhez képest is lényegesen lerövidíthető. A reagáltatás során oldószerként szolgálhat maga a pi peri din, de használhatunk egyéb oldószereket is. Így a reakció kivitelezhető pro tik us oldószerekben, példáid etanolban .dipoláros-aprolikus oldószerben, így acetonitiílben, vagy a poláros a pro tik us kö zegben, például kloioformban. Ilyen körülmények között legalább 60% os, többnyire 80 90% os termeléssel keletkezik a (III) általános képle tű 4-piperi dino-származék. A keletkezett fill) általános képletéi pipeodino -származékokról az Rj .illetve R2 jelentésében szereplő acil-, illetve aciloxicsoportok, így az aoetil-, illetve az acetoxicso[X)rt, hidrolízissel meglepően könnyen eltávolíthatók Ez a folyamat, ha a pi peri din az oldó szer szerepét is Ixetölti, már szobahőmérsékleten is gyorsan lejátszódik úgy, hogy az acil-, illetve acil - oxicsoportokat tartalmazó származékok nem is izolálhatok, vagy percek alatt végbentegy a feldolgozás körülményei között, víz és bázis, például vizes alkáli lúg oldat hatására. Az eljárást ügy is vezethetjük, hogy a (III) általános képletéi kö/litermék magas hozammal, nagy tisztaságban preparálható legyen. A találmány szerint előállított (!) fé|>lelíí 6-amino -1,2-dihidro-l diidroxi-2-i minő 4-piperi dino piri midin kristályosán, nagy tisztaságban izolálható, kimutatható melléktermék nem kiséri. A találmány szerinti eljárás kiküszöböli a korábban, az (I) képletéi 6-anáno-l ,2-dihidro-l hidroxi 2 -i mi n o 4 - pi pe ri di n o -pi ri mi di n e l ő áll í t ására is n le r t eljárások hátrányait A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnyei a következőképpen foglalhatók össze:- A kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletéi vegyiiletek könnyen és jó hozammal előállíthatok a párhuzamosan benyújtott T/44520 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással. — A kiindulási vegyiiletek reakcióképesebbek, mint bármely korábban ismert kiinduló anyag. Ez az acil-, illetve aciloxicsoportok elcktrons/ívó tulajdonságának köszönhető, minek következtében csökken az clektionsűréíség a piriniidin-gyűii'í 4-helyzetéhen, és a pi peri din nukleoOl szubsztitúciója könnyebben játs/xídik le. Az adl-, illetve aciloxicsoportok egyben védik a molekula legérzékenyebb helyeit, ezért az eljárást semmiféle mellékreakció nem kíséri. Az adl-, illetve aciloxicsoportok meglepő módon nagyon könnyen eltávolíthatók, így hidrolízisük ekvivalens mennyiségéi lúg hatására szobahőmérsékleten percek alatt végbemehet. Ez a könnyéi eltávoiítliatóság a molekula szerkezeti sajátja, amiért az N-uxid Mi tikiéira a felelős. Az acilesoport hidrolízise az ' 1-hely/elű nriiogéiiatomon elhelyezkedő oxigén ről következik be. A más helyen lévő acilesoport savak vagy liigok lialására. de egyszerű oldásra is gyorsan átvándorol erre a helyre, ahonnan az észtereknek megfelelő sebességgel hidrolizál Mindezek az előnyök azt eredményezik, hogy a találmány szerinti eljárással enyhe reakciókörülmények között, könnyen hozzáférhető és jó hozammal előállítható kiindulási anyagok felhasználásával kiemelkedően magas optimális körülmények között 70 80% os hozammal és nagy tisztaságban állítható elő a célvegyiilet. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 6 Amino 1,2 diliidro 1 -liídioxi -2-i mi no 4 pipeiidino piri mi din előállítása 10 ml elánul és .1 ml prperulin elegy éhez keverés közben liozzáadunk 1,01 g (5 inmól) 6amino-l,2- -dihidio 1 -aeetoxi 2imino-l klór pirimidint. Az elegye! keverés közben tél órán át torialjuk Ezután 5 ml 1 n vizes nátiium-lüdroxid oldatot adunk hozzá és további fél órán keresztül forraljuk. Az elegye! vákuum ban bepároljuk és a maradékot 10 ml vízzel elkeverjük A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk Ilymódon 0,85 g (82") cím szerinti vegyületet ka punk. Olvadáspont: 262 2o6 °C. ÍR-spektrum (cm1) 3450, 3420, 3400, 3370, 3 2 oO. 1655,1250,1210,1165,1020, ' ll-NMR-spektrum (í)MSO-d0): 152, 3,40, 5,36, 6,84 , 1 't NMR spektrum (DMSO-d* - (ThOD). 156,6, 153,7, 152,1,74.1,45,7.25,7,24,7. 2. példa 6-Amino 1,2-dihidro 1 -hídioxi 2 imino-4- -pi pe ri di no pi ri mi di n el őáll ít ása Keverés közben 8 ml pi peri dinhez szobahőinérsék létén liozzáadunk 2,02 g (10 minői) 6-amino-l ,2-dihidro-l -aeetoxí-2imino4-kl()r-pirinádint. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a piperidint vákuumban le párolj uk. A maradékot 20 ml etanol és 10 ml 1 n nátríum-hidroxid oldat elegy ében felvesszük és fél órán keresztül vissza fol y at ás mellett forraljuk. Ezután vákuumban he pároljuk, a maradékot felvesszük 20 ml vízben, a kristályokat szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 1,74 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely az 1 példa szerinti termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót. 3. példa 6-Amino-l ,2-dihidro-l -hidroxi-2-imino4- -piperidi no-piri nádin előállítása 10 ml kloroform és 2 ml pi peri din elegyéhez. keverés közben hozzáadunk 0,3 g (0,88 ninról) 6-amino-1 ,2-dihidro-l -acetoxi-2-ináno4-p-tohiol-szulfoniloxi-pirinádint. az elegyet keverés közben fél órán keresztül forraljuk. Vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 5 ml ctanolt és 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot. Szobahőmérsékleten egy órán át állni 96.067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
