196065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-metil-fenoxi-propilamin előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 3-[3-{l-piperidinil-meti!)-fenoxi)-propil-amin és savaddiciós sói előállítására a (II) képletű 3-(l-piperiüinil-metil)-fenolátnak - ahol a képletben M jelentése alkálifém - N-(3-haIogén-propil)-nálimiddel végzett reagáltatása, a kapott termék detaiilezése útján. Ismert, hogy az (I) képletű propilamin-származék fontos közös kulcsintermedierje számos új, kinikai fázisban lévő Ha-receptorblokkoló — kifejesztés alatt álló — gyógyszernek (BMY-25405, BMY-25368, TZU-0460). A 24 510 számú európai szabadalmi bejelentésből Ismert, hogy az (1) képletű vegyületet a (II) képletű fenolátból N-(3-bróm-propil)-ftálimiddel állítják elő. A kapott fenolétert nagy feleslegű hidrazin alkalmazásával detalilezik és a klorformos extrakcióval kinyert terméket végül vákuumdesztillálják. Az így kapott (I) képletű bázis hozama 70%, a fenolát-vegyületre számolva. A fenti eljárás legfőbb hátrányai az alábbiakban foglalhatók össze: a. ) Az extrakcióval kapott bázis-termék vákuumdesztillátjióval történő elkülönítése - az aránylag magas forráspont miatt — az iparban komoly technológiai és termelékenységi hátrányokat jelent, b. ) a deftalilezésre használt hidrazin mérgező (rákkeltő) hatása miatt tanácsos kerülni a vele való manipulációt, c. ) az alkilezéskor használt nátrium-hidrid tűzveszélyessége, az N-(3-bróm-propil)-ftálimid pedig körülményes (több lépésből való) előállíthatósága miatt kedvezőtlen kiindulási anyag. A 2 917 026 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert, hogy az (I) képletű terméket m-hidroxi-benzaldehidből a fentiekkel analóg módon végrehajtott alkilezéssel, majd ezt követően az aldehid-csoporton piperidinnel végzett reduktiv kondenzáció útján állították elő. Az eljárás hátrányai azonosak az előzőekben említettekkel. A találmány célja tehát az eddigi eljárásokkal szemben olyan előállítási mód kidolgozása, amellyel az (I) képletű vegyüle(t, illetve annak egy kívánt jói kezelhető savaddi dós'sója biztonságosan végrehajtható módon, egyszerű technológiával, nagy tisztaságban előállítható. A találmány alapja az a felismerés, hogy a (11) képletű fenolát-vegyület alkilezése dimetil-formamidos közegben jodid-katalizis alkalmazásával szobahőmérsékletnél magasabb, előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten az egyszerűen előállítható N-(3-klór-propil)-ftálimiddel kitűnően elvégezhető. Megállapítottuk azt is, hogy a kapott ftálimid-propil-fenoléter detalilezésére hidrazin helyett a vizes metil-amin igen alkalmas. Melléktermékként a nagy térfogatú és a keverést igen megnehezítő ftailil-hiarazid helyett vízoldható, a további műveleteket nem zavaró, ftálsav-bisz(metílamid) keletkezik. Végül fontos az a felismerésünk, hogy a nyers (I) képletű amino-propil-éterből alkoholban megfelelő szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával jól izolálható és kezelhető savaddiciós sót tudunk leválasztani. A fenti felismerések bizonyos új, meglepő elemeket is tartalmaznak. Nem volt ugyanis várható, hogy a monofunkciós metil-amin a bifunkciós hidrazinhoz hasonló reakciókészsége,t mutat a deftalilezési reakcióban. Az is meglepő, hogy az (I) képletű amir.o-propil-éter savaddiciós sóként való leválasztásához a kétértékű savból a molárisnál kevesebb mennyiség lesz optimális, tudva azt, hogy az aminovegyületek leválasztásakor általában a neutrális vagy a savanyú sók képzése az eredményes. A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) képletű 3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amin és savaddiciós sói előállítására, a (II) képletű 3-( 1 -piperidinil-metil)-fenolátnak - ahol a képletben M jelentése alkálifém — N-(3-lialogén-propil)-ftálimiddel végzett reagáltatása, a kapott termék deftalilezése útján, amely abban áll, hogy a (II) képletű vegyületet szerves oldószerben, előnyösen 90-120 °C-on N-(3-klór-propíl)-ftálimiddel reagáltatjuk, majd a kapott 3-ftálimído-propil-fenil-éter-származékot alkanol-víz elegyében vizes metil-aminnal detalilezzük, majd a kapott (I) képletű nyers bázissal, kívánt esetben szerves oldószerben, savval savaddiciós sót képezünk. A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerint a deftalilezési etilalkoholos-vizes közegben *00-800 mól%, előnyösen 4-600 mól% metil-aminnal 55 -65 °C-on végezzük. A találmány szerinti eljárásban a savaddiciós sóképzést legelőnyösebben 0,4-0,5 mól kétértékű szerves savval, például oxálsawal etilakoholos közegben végezhetjük, A találmány szerinti eljárás során úgy'járunk el, hogy a 3-(l-piperidinil-metil)-fenolból metanolos nátrium-metiláttal képzett (II) képletű fenolátot dimetil-formamidos közegben a metanol lepárlása után nátrium-jodíd jelenlétében N-(3-klór-propil)-ftálimlddel melegítés közben alkilezzük. A vízzel hígított reakcióelegyből toluollal extrahált ftálimido-propil-étert sósavval vizes fázisba visszük át, majd a lúgositás után szerves fázisba visszarázott, majd oldószermenetesitett terméket vizes-alkoholos közegben metil-amin feleslegben deftalilezzük. A metil-amin és az alkohol lepárlása után nyert, álláskor szétváló maradékból toluollal extrah&juk az (I) képletű amino-propil-étert, majd a toluolos fázist híg vizes-lúgos kirázásokkal fenolmentesítjük. A toluolos fázis párlási maradékát alkoholban oldjuk, szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával kicsapjuk a végtermék savaddiciós sóját, melyet szűréssel különítünk el. A fenti módon kapott,gyakorlatilag nagytisztaságú savaddiciós só jól használható intermedier-termék, az ismert, H2-receptorra ható gyógyszerek szintézisében. A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze; 1. ) Az eljárással kapott savaddiciós sók kedvező fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek és a további felhasználási célokra megfelelően tiszták, ugyanakkor a bázis-termék (I) gyakran nehezen kezelhető. 2. ) A találmány szerinti deftalilezési reakcióban a mérgező és rákkeltő hidrazin-hidrát helyett vizes metil-amint használunk. Ez azzal az előnnyel Is jár, hogy a nagy térfogatú és a kevertetést igen megnehezítő ftálil-hidrazid csapadék helyett vízoldható ftálsav-bisz(metil-amid) keletkezik, mely a további feldolgozási műveleteket nem zavarja. 3. ) Az eljárás alkalmazásával elkerülhető a nátrium-hidrid használata, mely mindig potenciális robbanásveszélyt jelent. 4. ) A drága és körülményesen elkészíthető N-(3- -bróm-propil)-ftálimid helyett a klór-analógot használjuk, mely jóval egyszerűbben készíthető el. 196.065 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
