196064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-tiadiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2-szulfénsav-klorid 15 ml 1,2-diklór-ctánnal készült oldatát. Az így kapott reakdóelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén -karbonát-ol da thoz hozzáadjuk. Az ekkor kapott elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajos maradékot Macherey-Nagel jelzésű semleges alumínium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. Kitermelés. 530 mg (13%). Olvadáspont: 122—123 °C. Rf: 0,30 (semleges alumínium-oxid, etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegye). Elemzési eredmények a C17H18ÜN5OS2 képlet alapján (molekulasúly =407,9): számított: C: 50,05, H: 4,45, N: 17,17, Cl: 8,69%, talált: C: 50,15, H: 4,81, N: 17,19, Cl: 8,70%. 'H-NMRspektrum: 5 = 1,97 (q) 1H, (d« -DM SO, TMS 3,30 (m)2H, belső standardként 4,04 (t) 2H, 4,73 (s) 2H, 6,8- -7,5 (m) 7H, 1H (D20-dal cserélhető), 7,85 (m) 1H, 8,50 (m) 1H,9,37 (m) lH.ÍDsO-dal cserélhető) ppm. e) 2- 3-[3-(Piperidino-metil)-fenoxi]-propil-arrrino - -5{2-piridin-szulfén-amido)-l ,3,4-tiadiazol előállítása 816 mg (2 millimól) 5- 3-[3{klór-metil)-fenoxi]-propil-amino -2{2-piridin-szulfén-arnido)-l ,3,4-tiadiazolt 0,5 ml (5 millimól) pi peri dinnel 30 ml etanolan szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, az ekkor kapott 830 mg sárga olajat kismennyiségű etil-acetátban oldjuk, majd a kapott oldatot jeges fürdőben kristályosodni hagyjuk. így 290 mg (32%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen csapadék formájában. A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek az a) eljárás szerint ismertetett módon előállított termék jellemzőivel. 2. példa 2- 3-[3{Piperidino-metil)-fenoxi]-propil-amíno - -5{2-pirimidin-szulfén-amido)-l ,3,4-tiadiazol [(XVI) képletű vegyület] A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon N2 - 3-[3{l-piperidino-metil)-fenoxi]-propil -1 3,4-tiadiazol-2,5-diaminból és 2-pirimidin-szulfeníl-(dóridból állítható elő. Halványsárga kristályainak olvadáspontja 113-116 °C. Rf = 0,33 (bázikus alumínium-oxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). Összegképlet: Q11H27N7OS2, molekulasúly: 457,6. 1H-NMR-spektrum: 6 = 1,20-1,70 (m) 6H, (CDClj, TMS 2,05 (m)2H, belső standardként 2,20—2,47 (m)4H, 3,43 (s, t) 4H, 4,02 (t) 2H, 6,65-7,35 (m) 7H, (2H Da O-dal cserélhető), 8^7 (d) 2H ppm. 3. példa 2- 3-[3-(Piperidino-metil)-fenoxi]-própil-amino - -5-{benzol-szulfén-amido)-l ,3,4-tiadiazol [(XVII) képletű vegyület] A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon N2- 3-[3{l-piperidino-metil)-fenoxi]-propil - -13,4-tiadiazol-2 5-diarránból és benzd-szulfenil-kloridból állítható elő. Színtelen kristályainak olvadáspontja 79-80 °C. Rf = 0,47 (bázikus alumínium-oxid, etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegye). Összegképlet: C23H29N5OS2, molekulasúly: 455.6. 1 H-NMR-spektrum: 6 = 1,27-1,80 (m) 6H, (CD03,TMS 2,17 (m)2H, belső standardként) 2,30-2,63 (m) 4H, 3,53 (m) 4H, 4,13 (t) 2H, 5,5-7,0 (széles) 2H, (D20-dal cserélhető) 6,6—7,4 (m) 9H ppm. 4. példa 2- 3{3{Píperidino-metil)-fenoxi]-propil-amino - -5{ciklohexil-szulfén-amido)-l ,3,4-tiadiazol [(XVIII) képletű vegyület] A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon N2- 3-{3{l-piperidino-metil)-fenoxi]-propil - -1,3,4-tiadiazol-2,5-diaminból és ciklohexil-szulfenil-kloridból állítható elő. o Színtelen kristályainak olvadáspontja 129—131 Rf = 0,5 (bázikus alumínium-oxid, etilacetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegye). összegképlet: C2 3 H3 5 N5 OS2 , molekulasúly : 461.7. 1 H-NMR-spektrum:ő « 1,0-2,5 (m)22H, (CDC13,TMS 2,97 (m)lH, belső standardként) 3,45 (s) 2H, 3,50 (t) 2H, 4,09 (t) 2H, 6,1 (széles) 2H, (D^O-dal cserélhető) 6,8- -7,4 (m)4H ppm. 5. példa 2-3-[3{Piperídino-metil)-fenoxi]-propil-amino - -5{tolil-szulfén-amido)-l 3,‘♦-tiadiazol [(XIX) képletű vegyület] 0—5 °C-on 6,94 g (20 millimól) N2- 3-[3{l-piperi <Ji no -me t il)-fe noxi]-pro pl -1,3,4-tiadiazol-2,5-diamin és 5 3 ml (65 millimól) piridin 120 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2ß7 g (15 millimól) p-tolil-szulfenil-klorid 30 ml 13-diklór-elánnal készült oldatát. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd hozzáadjuk 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva hal vány vörös színű olajos maradékot kapunk, amelyet 150 ml dietil-éterben feloldunk. A kapott oldatot jeges fürdőben kristályosodni hagyva 3,7 g mennyiségben sárgásbarna 196.064 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
