196064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-tiadiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 ban szuszpcndálunk, majd a szusz penzióhoz 3,48 ml (25 millimól) vízmentes trietil-amint adunk. Az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk cseppenként 1,6 g (11 millimól) 2-piridin-szulfénsav-klorid 20 ml vízmentes 12-dikíór-etánnal készült oldatát. Az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és az ekkor kapott vizes elegyet 100 100 ml etil-acetáttal oxtraháljuk. A szerves fázist ezután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban be pároljuk. A maradékot 350 g semleges alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 132—133 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. Rf = 0,2 (semleges alumínium-oxid, etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegye). Kitermelés:0,46 g (10%). Elemzési eredmények a C22H2sN5OS2 képlet alapján (molekulasúly = 456,6): számított: C: 57,87,H: 6,18, N: 18,40, S: 14,04%, talált: C: 57,71, H: 5,97,N: 18,21, S: 13,63%. 1 H-NMR-spektrum:6 = 1,18-1,63 (m) 6H, (d6-DMSO, TMS 1,95 (m) 2H, belső standardként 2,15-2,42 (m) 4H, 3,17-3,70 (m) 5H (1H, DjO-dal cserélhető), 4,00 (t)2H, 6,67- -7,97 (m) 7H, 8,47 (d) 1H, 9,37 (s, széles) (D20- dal cserélhető), 1H ppm. b) eljárás a) 3-[3-(Hidroxi-metil)-fenoxi]-propi1-amin [(XIII) képletű vegyület) előállítása 28,03 g (0226 mól) 3-hidroxi-benziIalkoholt 60,47 g (0226 mól) bróm-propil-ftálimiddel és 52 8 (0,226 mól) fémnátriummal reagáltatunk 400 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át végzett forralás útján. A etanol eltávolítása után a maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves bázis bepárlásakor 60,8 g mennyiségben halványbarna olajat kapunk, amelyből 38 g (54%) mennyiségben 78- 80 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában N- 3-[3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil -ftálimid kristályosodik ki. Az utóbbi vegyületből 35,3 g-ot (113 millimól) 13,8 ml 80%-os hidrazin-hidráttál reagáltatunk 300 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át végzett forralás útján. Ezután az etanolt vákuumban a lehető legteljesebb mértékben eltávolítjuk, majd a maradékhoz 100 ml vizet és 40 ml tömény sósavoldatot adunk, pH 1 értékű reakdóelegyet kapva. A kivált szilárd anyagról a folyékony fázist leszívatjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum pH-értékét nátrium-hidroxiddal 12-re beállítjuk, majd az extraktumot nátrium-kloridra telítjük, ezt követően pedig metilén-ldorid és metanol 80:20 térfogatarányú elegyével visszaextraháljuk. Bepárlás és a visszamaradó olaj kugelrohr-feltét alatt végzett desztillálása (140-160 C, 5 x 10"7 torr) útján 13,7 g (67%) mennyiségben 68,5 69 °C olvadás pontú világos színű csapadékot kapunk. 1 H-NMR-spektrumé = 1,86 (q) 2H, (CIX13,TMS 2,37 (s,széles,) 3H, belső standardként 2,83 (t) 2H, 4,00 (t) 2H,1,62 (s) 2H, 6,72 -7,57 (m)4H ppm. b) 2-Amino-5- 3-[34hidfoxi-metil)-fenoxi]-propil-amino -1,3,4-tiadiazol [(XIII) képletű vegyület] előállítása 46,0 g (026 mól) 5-bróm-l ,3,4-tiadiazol-2-amint 46,3 g (0,26 mól) 3-[3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil-aminnal és 71,6 g (0,52 mól) trietil-aminnal 300 ml tetrahidrofuránban 30 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátiium-szulfát fölött végzett szárítást követően az extraktumot bepároljuk vákuumban, majd a maradékot etanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 45,7 g (63%). Olvadáspont:94-95 °C. Rp: 0,51 (diklór-metán és metanol 8020 térfogatarányú elegye). Elemzési eredmények a C)2Hi«N402S képlet alapján (molekulasúly = 280,3): számított: C: 51,4,H: 5,75, N: 20,0%, talált: C: 51,2, H: 5,90, N: 20,2%. 'H-NMR-spektrum: 6 = l,97(q)2H, (d6 DMSO, TMS 3,29 (q)2H, belső standardként 4,02 (t) 2H, 4,46 (d) 2H, 5,18 (t) (D20-dal cserélhető) 1H,6,24 (s^E^O-dal cserélhető) 2H, 6,75-6,90 (m) 3H. 7,22 (t) lHppm. c) 2-Amino-5- 3-{3-(klór-metil) -fenoxij-propilamlno 1 ,3,4-tiadiazol [(XIV) képletű vegyület] előállítása 120 ml tionil-kloridhoz jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 23,5 g (83 millimól) 2-amino-5- 3-[3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propiI-amino -1,3,4-tiadiaz.olt- majd az adagolás befejezése után az így kapót! elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A reakdóelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet és metanolt adunk, majd az így kapott elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és ezután etilacetát és metanol 8020 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az oldószert ezután vákuumban le desztilláljuk, majd a visszamaradt sárgásbarna színű szilárd anyagot 500 g kovasavgélen szűrjük, metilén-ldorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A szűrlet bepárlásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen por formájában. Olvadáspont: 135—136 °C. Kitermelés: 11,7 g (47%). Rf: 027 (szilídum-dioxid, metilén-klorid és me tinói 90:10 térfogatarányú elegye). Elemzési eredmények a CiaHisÖNíOS képlet alapján (molekulasúly = 298,5): számított: C: 48,24, H: 5,06, N: 18,75%, talált: C:48,30, H: 5,31, N: 19,00%. 1 H-NMR-spektrum: 5 = 1,98 (q) 2H, (DMSO-d6, TMS 3,33 (m)2H, belső standardként 4,04 (t) 2H, 4,72 (s) 2H, 623 (s) 2H (D20-dal cserélhető), 6,7-7,6 (m) 5H, 1H, (1^ O-dal-cserélhető) ppm. d) 5- 3-{3-(klór-metil)-fenoxi]-propil-amino -2-(2- -piridin«zulfén-amido)-l ,3,4-tiadiazol [(XV) képletű vegy ület) előállítása 2,99 g (10 millimól) 2-amino-5- 3-[3-(klór-metil)-fenoxi]-propil-amino -1,3,4-tiadiazol 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,32 g (6 millimól) 2 2 ’-ditiopiridin és 0,51 ml (6,3 millimól) S02C12 reagáltatása útján kapott 2-piridin-196.064 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
