196064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-tiadiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.064 trietil -amint használunk. Az (1) általános képletű vegyületek előállíthat ók továbbá úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, továbbá A és R3 jelentése a korábban megadott - közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy idoxánban előnyösen ekvimoláris mennyiségben vett (V) általános képletű anánnal — a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk báziskatalizált reakcióban. A (IV) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő. így például valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben A jelentése a korábban megadott - (VII) képletű 1,3,4-tiadiazolszármazékkal reagáltathatunk közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban báziskatalizált reakcióban, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben A jelentése a korábban megadott - halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal (X) általános képletű vegyületté alakítunk, az utóbbit pedig előnyösen ekvimoláris mennyiségben vett (III) általános képletű szulfenil-halogeniddel — a képletben R3 és Hal jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, egy (IV) általános képletű vegyületet kapva. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek sztereóizomerjeit is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek H2-antagonista hatását Ariens módszerével (,Molecular Pharmacology”, 1. kötet, Academic Press, New York, 1964) tengeri malacok szívpitvarán határozzuk meg. A kapott pA2 -értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. A példa száma pA2 érték 1 7,97 2 7,64 4 7,31 Gmetidin (összehasonlító vegyület) 6,20 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tetszőleges formájú gyógyászati készítményekké alakíthatjuk- Ezek az ember- és állatgyógyászatban fehasználható készítmények legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak hatóanyagként. Ugyanakkor ezek a gyógyászati készítmények szokásos módon, egy vagy több gyógy ás zatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyag felhasználásával állíthatókelő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát orálisan, bukkálisan,helyileg, parenteráisan vagy rektálisan beadható készítményekké alakíthatók, amelyek közül az orálisan beadható készítmények az előnyösek. Az orálisan beadható gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szurupok vagy szuszpenziók lehetnek, amelyeket gyógyászatiig elfogadható hígítószerekkel szokásos módon állíthatunk elő. A bukkális beadás céljából a gyógyászati készítmény például tabletta vagy ostyázott készítmény lehet, amelyek szokásos módon állíthatókelő. Parenterális beadás céljából boluszinjekciókat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vagy folyamatos beadásra alkalmas infúziós készítményeket állíthatunk elő.'Az injektálásra alkalmas formulázások dózisegységek formájában, például am pullák formájában vagy pedig többszöri dózis és adalékként konzerválószert tartalmazó csomagolási egységek formájában lehetnek. A gyógyászati készítmények lehetnek továbbá szuszpenzió, oldat vagy olajos vagy vizes hordozóval alkotott emulzió formájában, továbbá szuszpendáló-, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. \lternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amelyből felhasználást megelőzően egy alkalmas hordozóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel készíthető el a beadásra alkalmas gyó gyászati készítmény. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rektálisan beadható készítményekké, például kúpokká vagy retendós beöntéssel bejuttatható készítménnyé alakítjuk, mely készítmények szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy más glicendeket tartalmazhatnak. Orális beadás esetén az alkalmas napi dózis 1-4 alkalommal történő beadásnál összesen 5 mg és 1 g közötti mennyiség, előnyösen 5 -250 mg, a betegek állapotától függően Egyes esetekben szükséges lehet az említett mennyiségektől eltérni, éspedig a hatóan} aggal, illetve az azt tartalmazó készítménnyel és a beadásra választolt időponttal, illetve időintervallummal szemben tanúsított egyedi magatartástól függően. így például vannak esetek, amikor a fentiekben megadott legkisebb mennyiségnél kisebb mennyiségű hatóanyag elégségesnek bizonyulhat, míg más esetben a fentiekben említett felső határt át kell lépni. \ találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa a) eljárás 2- 3-[3-(Piperidino-metií)-fenoxi]-propil-amino - -5-(2-piridin-szulfén-amino)-l ,3,4-ti a dia zol a) N- 3-[3-(l -Piperidino-metil)-fenoxi]-propil -1,3,- 4-t>adiazol-2,5-diamin előállítása 0,57 g (23 millimól) l-amino-3-[3^1-piperidino-metil)-fenoxi]-propán, 035 ml trietil-amin és 0,42 g (23 millimól) 5-bróm-l 3>4-tiadiazol-2-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a kivált szilárd trietil-ammónium-brömidot ldszűtjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 0,25 g (30%), olvadáspont: 158-159 °C. Elemzési eredmények a Ci 7 H2 5 N5 Os képlet alapján (molekulasúly = 3473): számított: C: 58,8, H: 7,25, N: 20,2%, talált: C: 58,8, H: 738, N: 20,0%. b) 2- 3-{3-(Piperidino-metil)-fenoxi]-propil-amino - -5-(2-piridin-szulfén-amino)-l ,3,4-tiadiazol [(IX) képletű vegyület] előállítása Nedvesség kizárása mellett 3,47 g (10 millimól) N- 3—[3-(l -piperidino-metil)-fenoxi]-propál -1,3,4-tiadiazol-2 3-dia mint 150 ml vízmentes tetrahidrofurán-3
