196064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-tiadiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás olyan új 1,3,4-tiadiazol■származékok előállítására, amelyek a lúsztamin-H2 - ■receptorokra igen szelektíven hatnak és így fekélyelleni gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Fckélyelleni hatóanyagként a dmetidint és a ranitidint elterjedten használják a gyógyászatban. A cimetidinnek és a ranitidinnek a lebomlás felezési ideje azonban viszonylag rövid. Ezáltal szükségessé válik naponta több alkalommal 160 -300 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat gyógyászati szempontok alapján meghatározott módon a szervezetbe juttatni. Fennáll továbbá az igény olyan fekélyelleni gyógyszerekre, amelyek farmakológiái hatásprofilja jobb, nánt a cimetidiné és a rantidiné. A találmány célja olyan új, nagyhatású, a hisztamin-Hj -receptorokat gátló vegyületek kidolgozása, amelyek még járulékosan citoprotektív hatásúak is. Ezt a célt a későbbiekben ismertetendő találmány szerinti vegyülctekkel sikerült biztosítani. A találmány szerinti vegyületek specifikus hisztamin-Hi -antagonists aktivitásúk alapján gátolják a gyomorsav kiválasztást, ha az utóbbit Asli és Shild által a „Brit. J. Pharmacol. Chemother ”, 27. 427 (1966) szakirodalmi helyen, illetve Black és munkatársai által a Nature, 236. 385 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett módon hisztamiii-agonisták segítségével stimuláljuk. A találmány szerinti vegyületek továbbá járulékosan citoprotektív hatást mutatnak. Ezeknek a vegyuleteknek a farmakológiái aktivitása a 2.734.070. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett módszer módosított változatával perfundált patkány gyomron, vagy pedig a pA2 -értékeknek in vitro tengeri malac-pitvaron (lásd Ariens: „Moiec, Pharmac.”, 1. kötet — megjelent az. Academic Press new-yorki kiadó gondozásában 1964-ben) történő meghatározásával állapítható meg. Kimutatható továbbá a H2 -antagonists hatás ébren lévő Meidenhairi-Pouch-kutyákon a Black és munkatársai által a Nature, 236. 385 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A találmány szerinti új vegyületek an tagonizálják továbbá a tengeri malac izolált jobboldali szívpitvarjának összehúzódási frekvenciájára kifejtett hisztamin-hatást, azonban nem hatnak a gasztrointesztinális simaízomzatnak hisztamin által kiváltott összehúzódásaira, ha ezeket H2-agonistákkal váltjuk ki. Tekintettel arra, hogy a hisztamin-H2 -receptorokat gátló anyagok mind az alapvető gyomorsavkiválasztás, mind a gasztrin, hisztamin, metacholin vagy táplálék általi gyomorsavkiválasztás vonatkozásában gátló hatást fejtenek ki, felhasználhatók mind a gyomorsav túlzott mértékű kiváalsztódása következtében fellépő, úgynevezett peptikus fekélyek, mind a hiperacid gasztritisz kezelésére. Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű új 1,3,4-tiadiazolszdrmazékok a képletben R1 és R2 5 7 tagú, adott esetben 1 4 szénatomos aikilcsoporttal helyettesített egy nitrogént tartalmazó aliciklusos heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatonnnal, amelyhez kapcsolódik, A jelentése -CH2CH=CH-CH2 vagy -(CH2)n-csopot és az utóbbiban n értéke 3 vagy 4, és R3 jelentése 14 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkíl-, 5 vagy 6-szénatomot i 2 tartalmazó cikloalkil- vagy adott esetben egy nitrovagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített femlcsoport vagy piridíl- vagy pirimidinilcsoport - a fentiekben ismertetett farmakológiai hatásúak. Az (I) általános képletben és R2 jelentése előnyös példaként említhetjük a pirrolidin-, piperidin- és a homopi peri dingyűrűt. 11a ez a nitrogéntartalmú alidklusos heterociklusos gyűrű helyettesített, a helyettesítő I 4 szénatomot tartalmazó aüdlcsoport, előnyösen mctilcsoport. Így például a pirrolidin-, piperidin- vagy a homopi peri dingyűrű a 2-, 3- vagy 4- -hclyzetben lehet helyettesítve. Előnyös helyettesített nitrogéntartalmú aliciklusos heterociklusos gyűrűs csoport például a 3-metil -pirrolidin-, 3-me til -piperidin- vagy 4-metil-píperidingyűrű, különösen előnyös a 3-netil-pirrolidin-és a 3-metil-pi peri dingyűrű. A jelentése -CH2 -CH=CH-CH2 vagy -{CH2)n- és az utóbbi csoportban n értéke 3 vagy 4,előnyösen 3. R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutil cső port, továbbá 5 vagy 5 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, azaz ciklopentilvrgy ciklohexilcsoport lehet. R3 jelenthet továbbá adott esetben egy nitrov;.gy 1 4 s/énatomos alkilcsoporttal helyettesített rendcsoportot. Ez az alkilcsoport előnyösen metilcsoport. A helyettesítő orto-, méta-vagy para-helyzetben,előnyösen para-helyzetben lehet. R3 jelenthet továbbá piridil- vagy piri midi iái csoportot. Az (1) általános képletű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy valamely (If) általános képletű amint a képletben R1, R2 és A jelentése a korábban megadott közömbös oldószerben, például dietil-éterben . tetraludrofuránban, dioxánban vagy dimetil-t'ormamidban, előnyösen tetrahidrofuránban, előnyösen ekvimoláris mennyiségben vett (III) általáros képletű sziáfenil-halogeniddcl — a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, előnyösen Móratom és R3 jelentése a korábban megadott - reaí áltatunk báziskatalizált reakcióban 0 -20 °C-on, előnyösen 5 °C-on. A találmány szerinti eljárásban bázisként tercier aminokat, például dimetil-benzil-antínt, trietil-amint -agy piridínt használhatunk. A találmány szerinti eljárással kapott reakcióelegy feldolgozását a szokásos módon, például a reakcióelegy bepárlása, kristályosítás és/vagy oszlopkron«tográfiás tisztítás útján végezhetjük. A (111) általános képletű szulfenil-halogenideket a szakirodalomból ismert módszerekkel, például a Kühle, E. által a „Tire Chemistry of Sulfeníc Acids” c., a Georg Thicme Verlag gondozásában 1973-ban megjelent könyvben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek is önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és A jelentése a korábban megadott — a (VII) képletű 1,3,4-tiadiazol-származékkaI reagáltathatunk a Werber, G. és munkatársai által a J. Hctcrocycl. Chcin., 14. 8.23 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel analóg módon, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy idoxánban, bázískatalizált reakcióban. Bázisként előnyösen 96.064 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
