196061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás a részben új (la),(lb), (Ic) és (Id) általános képietű pirimidin-6zármazékok előállítására. Az (la) (ld) általános képletekben R jelentése 1 —5 szénatomos alkilcsoport, X klór- vagy brómatomot vagy - adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenil-szúlfonil -oxi -cső port ot jelen t. A találmány szerint az (Ta) —(7d) általános képletű vegyül etek clegyeit, illetve a tiszta (la)-(Id) általános képletű vegyuleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 2,6-diamino-piriinidiii-sz,irmazékot - a képletben X a fenti jelentésű víz és hidrogén -peroxid jelenlétében egy (III) általános képletű sav-anhidriddel reag;íltatunk R a fenti jelentésű - és a kapott tcrmék-elcgyet vagy a tiszta (la), (Ib), (le) általános képletű vegyuleteket melyek képletében R és X jelentése a tárgyi körben megadott - kívánt esetben (Id) általános képletű vegyúlefté hidrolizáljnk, és a kapott (Id) általános képletű vegyületet kívánt esetben a (111) általános képletű sav■anhídriddel ahol R a tárgyi körben megadott jelentésű tovább reagált aljuk, és a kapott (la), (fb) illetve (le) általános képletű vegyülctek közül egyet vagy többet elkülönítünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyuletek a vérnyomáscsökkentő és haj növekedést serkentő hatású 6-umino-l ,2-dihidro-l -hidroxí-2-imino4- -piperidino-pirimidin (Minoxidil) előállításának értékes inter me dierjei. A találmány szerint az (la) (Id) általános képletű vegyuleteket a (III) általános képletű 2,6-diamino-pirintídiiH!/.ármazékokhól kiindulva állítjuk elő (a képletekben R cs X a fenti jelentésű). A 00 általános képletű vegyülctek ismertek, közül ük az X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazók példáid a 3.644.364. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, azok pedig,amelyek képletében X adott esetben a fentiek szerint helyettesített feni!«zulfonil-oxi-csoportot jelent a 177.601. számú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az. (la) (Id) általános képletű célvegyületek közül az (ld) általános képletűek ismertek, részben az előbb említett 3.644.364. számú amerikai egyesült államokbeli (X jelentése klór- vagy brómatom), részben a 177.601. számú magyar (X adott esetben a fentiek szerint helyettesített feni)-szulfonil-oxi-csoportot jelent) szabadalmi leírásból. A találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyület új. Az (la) (Id) és (II) általános képletekben szereplő X szubsztitucns előnyös képviselői a tozil-oxi-csoport és a me/.ililén-szulfoiűl-oxi-csoport. X legelőnyösebben klóratomot jelent. Az (la) (Id) és (111) általános képletekben R 1 -5 szenatomos alkil cső portként jelenthet bármely 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot, így metil-,etil-,n-ési-propil-, n-, szék- és terc-hutil-, n- és i-pentil-csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkil cső por tot, még előnyösebben metilcso portot. A találmány kidolgozása során azt a célt tűztük magunk elé, hogy könnyen hozzáférhető, egyszerű vegyszerek felhasználásával, magas kitermeléssel olyan vegyületeket állítsunk elő, amelyekből a Minoxidil névéi forgalmazott gyógyszerkészítmény hatóanyag az eddigieknél lényegesen magasabb hozammal, egyszerűen előállítható. A fent idézett szabadalmi leírások szerint az Ismert (Id) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű 2,6-diamlno-plrimidin-származékok m-klór-perbenzoesavas oxidációjával állították elő, a 4-klór-vegyületek esetében 44%os, a 4-tozil-vegyületeknél pedig 55%-os hozammal. Az alacsony hozamokon kívül az ismert eljárások hátránya a nagy térfogatigény és néni utolsósorban az, hogy az oxidál<iszer nehezen hozzáférhető, bomlékony vegyület. Azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű vegyületeket m-klór-pcrbenzoesav helyett hidrogén peroxíd jelenlétében egy megfelelő (III) általános képletű sav-anhidriddel rcagáltatjuk, a fenti hátrányok megszűnnek, és az (Id) általános képletű vegyületeken kívül további, (la), (Ib), illetve (le) általános képletekkel jellemzett származékok is keletkeznek, amelyeken keresztül a gyógyhatású 6-amino-l ,2-dibidro-1 hidroxi-24mmo4-pipcridino-pirirnidin a korábban ismert szintéziseknél lényegesen előnyösebben állíthat ő elő. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot (X a fenti jelentésű) az oxidációs reakció szempontjából közömbös oldószerben, így alkoholokban, éterekben, észterekben vagy keton-típusú oldószerekben a szükséges térfogat ti, változó mennyiségű vizet is tartalmazó hidrogén peroxiddal együtt feloldjuk, majd 40 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az oldathoz a megfelelő,(MI) általános képletű (R a korábban megadott jelentésű) sav-anhidridet. A két reagensből a folyamai során perkarbonsav képződik, amely oxidálja a (II) általános képletű kiindulási anyagot. Az oxidáció (la) (ld) általános képletű N-oxid-származékok keletkezéséhez vezet. Az (la) és (1b) általános képletű vegyülctek monoaeil-származékok, azzal az eltéréssel, hogy nűg az elsőn az aeilcsoport az 1-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó oxigónatoimn helyezkedik el, addig az utóbbinál a 2-helyzetű anánocsoporton található. Az (Ib) általános képletű N-adl-származék rendkívül enyhe körülmények között, már oldás közben vagy enyhe melegítés vagy sav-bázis vagy víz nyomok hatására, (la) általános képletű 0-adl-szánnazékká alakul át. Az (le) általános képletű N-oxid-származék dia eil-vegyület, amelyben az egyik adlcsoport az I-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó oxigénatomhoz, a másik a 6-helyzetű aminocsoporthoz kapcsolódik. Mint már említettük, az (ld) általános képletű N-oxíd-származék ismert vegyület, amely a fenti, (la) (Ic) általános képletű N-oxidokből enyhe alkalikus behatásra igen könnyen keletkezik. Megfordítva, az (ld) általános képletű vegyületekből enyhe sa van tű dri des kezeléssel (la)—(Ic) általános képletű vegyülctek képződnek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezése során az (la)-(Id) általános képletű termékek aránya a kísérleti körülmények függvénye. A termékarányt elsődlegesen a reakdóelegy feldolgozásának módja, az oldószer minősége és az alkalmazott reagensek mólaránya befolyásolja. Ha a reakciót követően a reakdóelegyet lúgos-vizes kezeléssel dolgozzuk fel, az elsődlegesen képződött (la)—(Ic) általános képletű acil-vegyülcick kvantitatívon (ld) általános képletű vegyületekké alakui-196 061 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
