196061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
1 iiak, «5s csak ez utóbbi vegyül et izolálliatő. Ha a feldolgozás során nem véljük alá ilyen kezelésnek a reakdóclcgyet, az (la) -(le) általános kőjiletíí vegyületek keletkeznek, és izolálhatok. Eljárhatunk úgy is, hogy előszór elkülönítjük az (la) (Id) általános képletű vegyületek kikristályosodott részét, majd az anyalúgból átlúgosítás után izoláljuk a keletkezett (Id) általános képletű vegyülő tét, A találmány szerinti eljárás sajátos oldószer-függést mutat. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű piri midin -származék a legtöbb szerves oldószerben nagyon rosszul oldódik. Meglepő módon azt találtuk azonban, hogy csekély mennyiségű (I mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2 -20 mól) víz jelenlétében a legtöbb szerves oldószer ben enyhe melegítés hatására feloldódik, és így lehetővé válik rcagáltalása, A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során az oldódáshoz szükséges mennyiségű vizet előnyösen a hidrogén-per oxiddal együtt visszük be a rcakcióclegybe. Egyébként azonos körülmények közölt az egyes oldószerekben vezetett oxidál ások termékaránya erősen eltérő. Ha X jelentése klór vagy brómatom például eta • nolban (la) és (Ib) általános képletű vegyületek elegye válik ki, míg tetrahidrofiiránban gyakorlatilag liszt a (la) általános képletű vegyüld kíséretében zömmel (la) általános képletű vegyidet keletkezik. Ha X jelentése toz.ilcsoport, akkor etanolban (la) általános képlett! vegyüld keletkezik, cs (Ib) általános kétélű vegyidet egyáltalán nem izolálható. Azonos oldószerben növelve a reakcióhoz felhasznált sav-anhidrid mennyiségét, az (le) általános kép le t ű dia eil-vegyüld keletkezik túlsúlyban, meglepő módon inég akkor is. ha a reakciót vizes közegben hajijuk végre. Az R csoport minősége a termékarányt nem befolyásolja. Mint már említettük,» találmány szerinti eljárással előállítható ismert (íd) általános képletű vegyületek, illetve az. (íd) általános képletű vegyíiletckkel analóg vegyületek előállítására korábban ismert eljárások közös hátránya a viszonylag alacsony hozam, a nagy térfogatigény és az alkalmazott oxidálószer bomlékony volta. A találmány szerinti eljárás nem rendelkezik ezekkel a hátrányokkal. A hozamok magasabbak, maga az oxidálószer könnyen hozzáférhető,egyszerű vegyszerekből a reakció során képződik, a térfo gat igény pedig lényegesen kisebb, mint az ismert eljárások esetében. A találmány szerinti új vegyületekbő! a vérnyomás csökkentő hatású 6-amino-l ,2-dihidro I -hidroxi 2- -imiiio-l-pipcridini-pirimidin (Minoxidil) a korábban ismert eljárásoknál lényegesen nagyobb hozammal, egyszerűen előállítható. A találmány szerinti vegyuldck Minoxidillé alakítása a párhuzamosan béri) ajtóit, T/44531. számon közzélett magyar szabadalmi bejelentésünk szerint úgy történik, hogy ezeket piperidinnel rcagáltatjuk, majd a ka pót t vegyidétől hidioli/nljuk. Míg a korábban ismert eljárások közül a legjobbnak, a 177.601. számú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásnak is csak mintegy 20 21% az ossz ki termelése, a fenti eljárással a (II) általános ké|Jetü kiindulási anyagra számolva mintegy 49 SOő-os öss/.kitermeléssel lehet eljutni a Minoxidilig. Ez a technika állása szerint ismert eljárásokkal összehasonlítva igen jelentős és nem várt javulás. Az elérhető nagyobb hozamok egyik lehetséges oka, hogy az ? oxidálószer egyúttal a cél vegyüld érzékeny szubsztjtucnseinek védőcső portjait (acilcsoportok) is ki <5 piti. Ezáltal a molekulák védetté válnak a tuloxidációtól. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, 1. példa 2 -Acetamido-4-klór-6-an iino-piri ml din -1 - -oxid és 6-amino-l ,2-diliiüro-l -acetoxi-2- -i mi no 4 -klór pi ri mi di n el őáll ít ása 70 mi vízmentes etil alkoholban feloldunk 5.0 g (0,035 mól) 2,6-diamino4 -klór pirimidint Keverés közben, 40 C-on fél óra alatt belecsepegtetünk 7 ml 703 os vizes hidrogén peroxid oldatot cs 14 ml eeetsav-anhidridet. Az elegye! 60 C on további két órán keresztül keverjük lehűt jak, és a pelyhes kristályokul kiszűrjük,etanollal mossuk majd szárítjuk. Igv 2,67 g (38' ') 2 <icetamido4-klór 6-n minő pifi midin 1 oxidot kapunk IR xpokti um (KLh ). 1400. i 690, 1640, I 610 cm 1 . Az anyaiúgot vákuumban bepároljuk, a maradék hoz 20 ml vizet adunk, és az elegye! másnapig hűtőszekrénybe tesszük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk,szárítjuk. így 1.7 g (24" ) 6-amíno 1,2 diliidm I acetoxi 2 -i m 1 no 4 -kI fi r - pi ri mi di n t ka pun k. IR spektrum (KBr): 3420, 1730, 1660, 1570, 1550 cm"1 UV-spektrum (ET OH ) Xmax: 247,276, 325 nm. NMR-spektium (CDC!., • I E V d) 6: 2,47 (s, 3H), 7,98 (s, 111). 2. példa 6-Amino-l ,2 dihidro-l ;ux,toxi-2-iminc»4- -klór-piiiiniilin előállítása 50 ml vízmentes tetrahidrofuránbaii feloldunk 5g (0,035 mól) 2,6-iliamino4-klór-pirinudint. Keverés közben. 40 C-oti fél óra alatt 7 ml 70"-os vizes hidrogén -peroxid oldatot és 16 ml ecetsav-anhidridct csepegtetünk hozzá. Az clegyet 60 °C-on további két órán át keverjük. A tefrahidrofniátit le párolva a maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. így 4,00 g cím szerinti vegyüld válik ki (57"). A második kiválással kapott termék kiszűrésével további 0,77 g cím szerinti vegyülethez jutunk (1 I"). A termék IR-, UV-és NMR-spektruma megegyezik az előző példában az azonos termékekre megadottal 3. példa 6-Acetamido-l 2-dihidroT sicetoxí-2-imino4--klór-pirimidin és 6-amino-l ,2-dihidro-1-acetoxi-2imino4-klór-pirimidiii előállítása 170 ml terc-butanolla! keverés közben, 50 °C-on 17,28 g (0,12 mól) 2,6-tliamino4-klór-pirimidint elegyítünk, majd 17 ml 30%-os vizes hi drogén-peroxid oldatot adunk hozzá. A kapott oldathoz 55 -60 °C hőmérsékleten, egy óra alatt 36 ml ecetsav-anhidridct csepegtetünk. Ezután az elegyet rvábbi egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 15 °C-ra 3 19o.06l 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
