196060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-imidazolidin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás olyan új spiro-imidazolidin-származékok előállítására, amelyek hatásosak bizonyos szövődmények, így diabetikus cataracták, retinopathia és neuropathia kezelésében. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként az új spiro-imidazolidin-származékokat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Számos különböző próbálkozás történt olyan orális antidiabetikum előállítására, amely hatásosabb az ismerteknél. Ezek az erőfeszítések általában új szerves vegyületek - elsősorban szulfonil-karbamid-származékok - előállítására és annak vizsgálatára terjedtek ki, hogy a kapott vegyületek orális alkalmazás esetén képesek-e jelentősen csökkenteni a vércukorszintet. Keveset tudunk azonban a, szerves vegyületek hatékonyságáról a diabetes krónikus szövődményeinek, így a diabetikus cataractának, a neuropathiának és a retinopathiának megelőzésében vagy kezelésében. A 3 821 383. számú USA-beli szabadalmi leírás 1,3-dioxo-lH-benz[d,e] izokino)in-2(3H)ecetsav-származékokat ismertet, amelyek aldóz-reduktáz-inhibitor hatásuk révén alkalmazhatók ilyen állapotok kezelésére. A 4 117 230. számú USA-beli leírás hidantoinszármazékok alkalmazását ismerteti aldóz-reduktáz-inhibitorként diabetes következtében fellépő szövődmények kezelésére. Az ilyen típusú aldóz-reduktáz-inhibitorok úgy hatnak, hogy gátolják ^z aldóz-reduktáz-enzim működését.' Elsősorban ez az enzim felelős az aldózok így a glükóz és a galaktóz - redukálásáért a megfelelő poliollá - így szorbittá és galaktittá - az emberi és állati szervezetben. így megelőzi vagy csökkenti a galaktit nemkívánatos felhalmozódását a galactosaerniás egyedek szemlencséjében, és a szorbit felhalmozódását a diabetikus egyedek szemlencséjében, perifériás idegrostjaiban és veséjében. így tehát ezek a vegyületek a gyógyászatban értékesek mint aldóz-reduktáz-inhibitorok bizonyos krónikus diabetikus szövődmények kezelésére, beleértve a szemre kiterjedő szövődményeket is, mivel a szakirodalomból ismeretes, hogy a poliolok jelentése a szemlencsében cataracta képződéshez vezet, a szemlencse tisztaságának egyidejű elvesztésével. A jelen találmány szerinti új vegyületek 0-karbonil-származékait S.N. 545 450 számú függő USA szabadalmi bejentésünkben (benyújtva 1983. október 28.) ismertetjük. A találmány szerinti új spiro-imidazolidin-származékok az (la) általános képlettel jellemezhetők — a képletekben R jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom. A találmány szerinti új vegyületek közül előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogén- vagy fluoratom. A találmány szerinti (la) általános képletű spirovegyületeket az A reakcióvázlaton szemléltetett módon állítjuk elő. Az A reakcióvázlat kiindulási lépésben 1 mól meta-helyzetben megfelelően szubsztituált benzoil-propionsav-származékot 10 mól ammőnium-karbonáttal és 2 mól kálium-cianiddal reagáltatunk vizes közegben 70 °C-on, körülbelül 24 óra hosszat, így az (I) általános képletű imidazolidin-intermediert kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületet 100 °C-on 1—2 óra hosszat ciklizáljuk tömény kénsavval, így egy (II) általános képletű vegyületet kapunk. A (II) általános képletű vegyület karbonilcsoportját 1 mólnyi feleslegben alkalmazott nátrium-bór-hidriddel redukálva a (III) általános képletű izomer alkoholok elegyét kapjuk. Ezután a (III) általános képletű alkoholokat toluolban visszafolyatás közben forralva dehidratáljuk p-toluol-szulfonsavval, így egy (IV) általános képletű dihidro-naftalin-származékot kapunk. A (IV) általános képletű vegyületet m-klór-perbenzoesawal epoxidálva egy (V) általános képletű epoxidot kapunk. Végül az (V) általános képletű vegyületet két ekvivalensnyi mennyiségű bór-trifluorid-éteráttal kezelve semleges oldószerben megkapjuk az (la) általános képletű végterméket. Az utolsó reakciólépést előnyösen alacsony hőmérsékleten, általában 0 °C körüli hőfokon hajtjuk végre. Magasabb hőmérséklet alkalmazásával csökkenthetjük a reakcióidőt, de ekkor nemkívánt melléktermékek is képződnek. Az előnyös hőmérsékleten a termék képződése körülbelül 1 óra alatt lezajlik. Oldószerként előnyösen tetrahídrofuránt alkalmazunk, bár alkalmazható akármelyik, a kiindulási anyaggal vagy a végtermékkel nem reagáló oldószer, amelyben a reakciópartnerek a reakció hőmérsékleten oldódnak. A reakció befejezése után a reakcióelegyet vízzel lehűtjük és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, például toluollal, metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal extraháljuk. A kapott terméket szokásos módszerekkel, például átkiistályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A szintézishez kiindulási anyagként alkalmazott benzoil-propionsav-származékok a következő eljárásokkal állíthatók elő: Stelter és társai: Chem.ber., 107, 210 (1974), McEvoy.és társai: J.Org.Chem. 38, 4044 (1973) vagy Fieser és társai: J.Am.Chem.Sci., 58,2314(1936). Mivel az (la) általános képletű vegyületek a spíro-heterociklusos gyűrűben savas hidrogénatomot tartalmaznak, elvileg gyógyászatilag elfogadható ketionokka' szokásos módon sókká alakíthatók. Ezek a sók könnyen előállíthatok az (la) általános képletű vegyületet a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kationt tai talmazó vizes oldattal kezelve és a kapott oldatot - előnyösen csökkentett nyomáson — szárazra párolva. Egy másik lehetséges eljárás szerint az (la) általános képletű vegyületek rövid alkilláncú alkohollal készített oldatát a kívánt fém alkoxidjával összekeverve és a kapott oldatot szárazra párolva kaphatók a sók. Erre a célra megfelelő gyógyászatilag alkalmazható kationok például az alkálifémkationok, úgy mint kálium- vagy nátriumion, elvileg előállíthatok az ammóniumsók vagy vízoídható amin-addiciós sók is, például (rövidszénláncú alkanol)-ammónium-sók vagy más, gyógyászatilag elfogadható szerves aminokkal képzett bázisos sók, és az alkáliföldfém kationokkal, úgy mint kalcium- vagy magnéziumionnal képezett sók is, A leírásban és az igénypontokban a gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés magában foglalja a savaddiciós sókat és a fent ismertetett, megfelelő kationokkal képzett sókat is. Az új, (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik aldóz-reduktáz enziminhí-196.060 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
