196060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-imidazolidin-származékok előállítására
1 2 bitor hatásúak és felhasználhatók a diabetes krónikus szövődményeinek, így a diabetikus caractáknak, a retinopahthiának és a neuropath iának a kezelésére. A leírásban kezelés alatt értjük az ilyen szövődmények megelőzését és enyhítését is. A vegyületeket számos ismert módon adhatjuk be a betegeknek, például orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazva. A vegyületeket általában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, 0,05-25 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 0,1-10 mg/tesztsúlykilogramm napi dózisban. Az adagolásban azonban szükségszerűen előfordulnak bizonyos változtatások a kezelendő személy állapotától függően. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyén számára megfelelő dózist. A találmány szerinti új vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal összekeverve, egyszeri vagy többszöri dózisokban. Megfelelő gyógyászatilag alkalmazható hordozók például a közömbös szilárd hígító- és töltőanyagok, steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Az (la) általános képletö vegyület és a gyógyászatilag elfogadható hordozó összekeverésével ka-Eott gyógyszerkészítményt számos kiszerelési formáan, például tabletta, por, pilula, szirup, injekció formájában adagolhatjuk. Ezek a gyógyszerkészítmények adott esetben további adalékanyagokat, így ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, excipienseket is tartalmazhatnak. Orális adagolás céljára például különböző excipienseket, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmazó tablettákat alkalmazhatunk; amelyek amellett különböző szétesést elősegítő adalékokat, például keményítőt, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, valamint kötőanyagokat, például polivinil-pirrolidont, szukrózt, zselatint és gumiarábikumot is tartalmazhatnak. Ezenfelül sfkosító anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum alkalmazása is gyakran hasznos tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként alkalmazhatók lágy vagy kemény zselatin kapszulába töltve is. Erre a célra előnyösen laktózt vagy tejcukrot és nagy mólsúlyú polietilén-glikolokat alkalmazunk. Ha orálisan adagolható vizes szuszpenziót vagy blixirt akarunk készíteni, a hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színező- és festőanyagokkal, valamint adott esetben emulgeálószerrel vagy szuszpendáló adalékkal, továbbá hígítószerrel — például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyével - keverhetjük össze. Parenterális adagolásra az új (la) általános képletű vegyületek szezám- vagy földimogyoróolajjal vagy vizes propilén-glikollal készített, vagy steril vizes oldatai alkalmazhatók. Az ilyen vizes oldatokat kívánt esetben megfelelően pufferolni kell és a folyékony hordozót előzőleg izotóniásra kell beállítani megfelelő mennyiségű konyhasóoldattal vagy glükózzal. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. Az ehhez szükséges steril vizes közeg könnyen előállítható szakember számára ismert módszerekkel. Az (la) általános képletű vegyületek nemcsak a fent lett parenterálisan beadható vizes gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók előnyösen, hanem még alkalmasabbak a szemészetben alkalmazható oldatok előállítására. Ezeknek a szemészetben alkalmazható oldatoknak különösen nagy jelentőségük van a diabetikus catarták kezelésében helyi alkalmazásnál, és az ilyen szövődmények helyi alkalmazással való kezelése a találmány előnyös foganatosítás! módját képezi. A találmány szerinti vegyületeket tehát diabetikus cataracták kezelésére a beteg szemébe juttatjuk a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készített szemészeti készítmény formájában (például Remington’s Pharmaceuticel Sciences, 15. kiadás, 1488-1501. oldalak szerint, kiadta a Mack Publishing Co., Eastion). A szemészeti készítmény valamely (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza körülbelül 0,01 súly%-tól körülbelül 1 súlyáig, előnyösen körülbelül 0,05 súly%-tól körülbelül 0,1 sű)y%-ig terjedő koncentrációban, gyógyászatilag elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs alakjában. A koncentráció bizo- • nyos fokig szükségképpen változik, az alkalmazott konkrét hatóanyagtól, a kezelendő beteg állapotától és más hasonló tényezőktől függően, és a kezelését felelős személy határozza meg az egyén számára legmegfelelőbb koncentrációt. A szemészeti készítményt előnyösen steril vizes oldat formájában szereljük ki, amely kívánt esetben további adalékanyagokat, így konzerválószereket, puffereket, tonicitás-beállítókat, antioxidénsokat és stabilizátorokat, nem-ionos nedvesítő- vagy derítőszereket, viszkozitásnövelőket és más hasonlókat is tartalmazhat. Megfelelő konzerválószer például a benzalkónium-klorid, benzethonium-kloria, klór-butanol, thimerosal. Megfelelő puffer például a bórsav, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, nátrium- vagy kálium-borát, nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-foszfát, a puffert a készítmény pH-jának 6 és 8 között, előnyösen 7 és 7,5 között tartásához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Megfelelő tonicitás-beállítók, például a dextron40, j dextron-20, dextróz. glicerin, kálium-klorid, propjjéngíikoL, nátrium-klórid, a tonicitás-beállítóval a sze-mészetí oldat nátrium-klorid-ekvivalensét 0,9 0,2% étékűre állítjuk. Megfelelő antioxidáns és stabilizátor például a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-píroszul-, fit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid. Megfelelő nedve, sítő- és derítőszer például a polysorbate-80, a polysorbate-20, a poloxamer-282 és a tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő például a dextran-40, a dextrin-70, zselatin, glicerin, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-metíl-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, petrolátum, polietilén -glikol, polivinil-alkohol, polivinil-plrrolidon, karboximetil-cellulóz. A szemészeti készítményt helyileg alkalmazzuk valamilyen szokásos módon, például szemcsepp vagy szemfürdő formájában a beteg szemének kezelésére. A találmány szerinti vegyületek hatékonysága a krónikus diabetikus szövődmények kezelésében standard biológiai és farmakológia! vizsgálatokkal állapítható meg. Megfelelő vizsgálatok például a következők: a) az ozolált aldóz-reduktáz enzimaktivitását inhibitáló hatás mérése, b) a szorbitol-felhaímozódást csökkentő vagy inhibitáló hatás mérése akutan streptozotocinnal kezelt azaz diabetikus patkányok Nervus ischiadicus-ábafl és szemlencséjében, c) a megemelkedett szorbitszintet csökkentő hatás mérése krónikusan streptozotocinnal kezelt dia196.060 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
