196059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cián-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 2.5 példa 3-Ciano-2-(2 3-dihidroxi-propoxi)-5-(pirid-4-il)-piridin 560 mg kálium-hidroxidot melegítés közben 30 ml glicerinben oldunk, majd 2,15 g 2-klór-3-ciano-5- -(pirid-4-il)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0.5 órán keresztül 80-90°C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziót lehűtjük, vízzel elegyítjük, a csapadékot szűrjük, acetonitrillel mossuk és etanol/metil-glikol elegyből aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. így 1,7 g (az elméleti 62,4%-a— cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 207—211°C. 2.6 példa 3-Ciano-2-(2-/hidroxi-etoxi/-etoxi)-5-/pirid-4-iI/-piridin 560 mg kálium-hidroxidot melegítés közben 30 ml dietilén-glikolban oldunk, majd 2,15 g 2-klór-3- -ciano-5-(pirid-5-il)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül 100°C hőmérsékleten kevertetjük, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük,, lehűtjük szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. Így 1,3 g (az elméleti 45,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 122—124°C. 3. példa 2-Szubsztituált-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridinek 3.1 példa 2- Klór-3 ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridin 4 g 3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-l ,2-dihidro-pirid-2-ont 24 ml POCU-mal és 0.5 ml dimetil-formamiddal 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérséklere hűtjük, majd óvatosan 100 ml jeges vízre öntjük, 6N ammóniaoldattal semlegesítjük, a kiváló szilárd terméket szűrjük és vízzel mossuk. A csapadékot hígított sósavval oldjuk az oldatot melegen aktív szénnel elegyítjük. szűrjük, ammóniaoldattal semlegesítjük, a kiválq csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 3.8 g (az elméleti 87,5%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 155 — 157°C. 3.2 példa 3- Ciano-6-metil-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridín 1 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-iÍ)-piridint 2 ml morfolinnal és 1 ml piridinnel 25 ml acetonitrilben 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet a felére bepároljuk, hidegen állni hagyjuk, majd szűrjük. A terméket hígított sósavban oldjuk, az oldatot aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és ammóniaoldattal semlegesítjük. A kiváló csapadékot, szűrjük és etanol/víz elegyból átkristályosítjuk így 0.4 g (az elméleti 57,2%a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 169-171°C. 3.3 példa 3Ciano-2-(2-hidroxi-etil-amino)-6-metil-5-(piríd4--i!)-piridin 1 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridint 2 ml l-amino-etano)-(2)-vel 25 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet melegen aktív szénnel elegyítjük, forrón szűrjük, bepároljuk és hjdegen állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük. így 0.7 g (az emléleti 62,9%-a) 3.4 példa 3-Ciano-2-(3-hidroxi-propilamino)-6-metil-5-(pirid-4--il)-piridin 1 g 2-klór-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridint 2 ml l-amino-propanoI-3-mal és 1 ml piridinnel 25 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot IN sósavval oldjuk, aktív szénnel elegyítjük. szűrjük, és ammóniával kicsapjuk. A terméket etanol/víz elegyből átkristályosítjuk és 100°C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,65 g (az elméleti 55,4%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 122-124°C. 3.5 példa 3- Ciano-2-(2-hidroxi-propil-amino)-6-metil-5-(pirid-4- -il)-piridin 1 g 2-klór-4-ciano-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridint 2 1- amino-propanol-2 vei és 1 ml piridinnel 35 ml metilglikolban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, és hidegen állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 0,8 g (az elméleti 68 2%-a) cím szerinti ^érmékét kapunk, amelynek olvadáspontja 178—181 C. 3.6 példa 2- (bisz/2-hidroxi-etil/-amino)-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4- iI)-piridin 1 g 2 kIór-3-ciano-6-metil-5-(pirid4-il)-piridint 2 ml dietanolaminnal és 1 ml piridinnel 25 ml izopropanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az izopropanolt vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 N sósavban oldjuk, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és ammóniával kicsapatjuk. A ^érmékét etanol/víz elegyből átkristályosítjuk és 120 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,85 g (az elméleti 65,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 133-136°C. 3.7 példa 3- Ciano-6-metil-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridin-fumarát 280 mg 3-cíano-6-metil-2-morfolino-5-(pirid-4-il)-piridint melegítés közben 20 ml etanolban oldunk és 116 mg fumársav 10 ml etanolban felvett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet ,6— 10°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük. így 260 mg (az elméleti 77%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 179—180°C. cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 192-194°C. 3.8 példa 3-Ciano-2-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-5-(pirid-4-il)-piridin A 2.1 példával analóg módon járunk el, amelynek során 0,15 g nátriumot 30 ml metilglikolban oldunk és 45 percen keresztül 1.5 g 2-kIór-3-ciano-6-metil-5-(pirid-4-iO-;: ánncl melegítünk 90—100°C közötti hőm i, se k se len. így 1.4 g (az elméleti 68,8%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 82.5-84,0°C. 196 059 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
