196059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cián-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -propoxi-csoport, 2 3-bisz-benzoil-oxi-propoxi-csoport, 2-benzoil-oxi-propil-amino-csoport, 2- -propionü -oxi-e til-amin o-csoport, 3 -propionü-oxi-propil-amino-csoport. 3-propionil-oxi-propoxi-csoport. 2-benzoil-oxi-etil-amino-csoport, 3-benzoil-oxi-propil-aminocsoport, 3-benzoil-oxi-propoxi-csoport, 2-/2,4-dimetoxi-benzoil-oxi/-etil-amino-csoport 3-/2.4-dinitro-benzoil-oxi/-propil-amino-csoport 2-nikotinoil-oxi-etil-amino-csoport, 3-nikotinoil-oxí-propil-amino-csoport, 3-nikotinoil-oxi-propoxi-csoport vagy 2-/5-butil-piridin-2-karbonil-oxi/-etil-amino csoport, R1 jelentése pirid-4-il-csoport, fenilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport, vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Az (1) általános képletű vegyületek előállításához (II) általános képletű 3-ciano-2-halogén-piridint, a letben R2 és R3 jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben RÍ jelentése a fenti, és a kapott, adott esetben acílezhető hidroxilcsoportot aminocsoportot, vagy iminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savanhidriddel vagy savhalogeniddel acilezzük, előnyösen tercier-amin jelenlétében, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag alkalmazható szervetlen vagy szerves savval kívánt esetben a megfelelő savaddiciós sóvá alakítjuk. Az utólagos átalakítást előnyösen piridin vagy trialkíl-amin mint oldószer jelenlétében végezzük. Az új 3-ciano-2-heteroalkil-l-hetero-piridinek szervetlen vagy szerves savakkal vízben vagy szerves oldószerben megfelelő sóvá alakíthatók. Az új vegyületek mind szabad bázis, mind só formájában biológiailag aktívak. Elsősorban kardiotonikus. antiaritmikus, vazodilatációs, bronchodilatációs és antiallergiás hatással rendelkeznek. Kardíotonikus hatást mutatnak például a 3-ciano-2-oxa-alkil-amino-, 2-amino-alkil-amino-3-ciano, illetve 3-ciano-2-oxa-alkiI-oxi-5-(pirid4-il)-piridinek, a megfelelő 6-os helyzetben metilcsoporttal szubsztltuált vegyületek valamint az 5-aril-6-metil-2-heteroalkil-oxi- vagy amino-piridinek. így például a 3-ciano-2-(2-hidroxi-etilamino)-, 2- -(3 hidroxi-propil-amíno)-, valamint 3-ciano-2-morfo- Hno-5-(pirid4-Ü)-piridin, illetve a 3-ciano-2-(2- -hidroxi-etoxi)-5-(pirid-4-il)-piridin jelentős és dózistól függő pozitív inotrop hatást és emellett aránylag csekély pozitív kronotrop aktivitást mutat mind tengerimalac Langendorff-szívben, mind izolált, spontán aktív tengerimalac pitvaron. Erős pozitív inotrop hatást és ezzel egyidejűleg negatív kronotrop hatást mutat például a 3-ciano-2-/4-(furán-2-il--karbonil)-piperazino/ 5-(pirid 4-il)-piridin a tengerirnalac izolált, spontán aktív pitvarpreparátumán. Erős és dózistól függő pozitív inotrop hatást mutat például a 3-ciano-2-(2-hidroxi-etil-amino)-, illetve a 3-ciano-2-(3-hidroxi-propil-amino)-6-metil-5-(pírid-4-il)-piridin valamint a 2-(2-acetoxi-etil-amino)- és 2-(2-acetoxi-etoxi)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin a tengerimalac izolált, spontán aktív pitvarpreparátumán. Az (I) általános képletű vegyületek erős és dózistól függő pozitív inotrop hatását narkotizált törpemalacon és narkotizált kutyán Is kimutattuk intravénásán így például a 3-ciano-2-(2-hidroxi-etil*amino)-és 3-ciano-2-morfolin-5-(pirid4-il)-piridin narkotizált törpemalacon a dózistól függően jelentős mértékben csökkenti a óp/dt összehúzódási paramétert. Emellett a dózistól függően jelentős mértékű csökkenést tapasztaltunk a diasztólés vérnyomásban. Narkotizált kutyán intravénás adagolás mellett például a 3-ciano-6-metil-2-morfolino-5-(pirid4-il)•piridin 3-ciano-6-metil-2-morfolino-5-fenil-piridin, 3- -ciano-5-(3,4-dimetoxi-fenü)-6-metil-2-morfolino-piridin, 2-(2-acetoxi-etü-amino)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin 2-(2-acetoxí-etoxi)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin és 2-(2-propioniloxi-etil-amino)-3-ciano-5-(pirid4-il)-piridin a dózistól függően jelentős mértékben csökkenti a dp/dtmaJj. összehúzódási paramétert, valamint bizonyos vegyületek vonatkozásában jelentős mértékben csökkenti a diasztólés vérnyomást, ami a perifériás összellenállás csökkenésére mutat. A 3-cíano-2-(2-hidroxi-etil-amino)- és 3-ciano-2- -morfolino-5-(pirid4-il)-piridin például tengerimalacban koncentrációtól függően gátolja a Ductus deferens noradreanalin kontrakcióját, ami ugyancsak perifériás vazodilatációs hatásra utal. A bronchodilatációs és antiallergiás hatással kapcsolatban megemlítjük például a 3-ciano-2-heteroalkil-amino-5-(pirid4-il)-píridinek erős és dózistól függő védőhatását tengerimalacoknál a hisztaminnal indukált bronchokonstrukció ellen. Ez a hatás orális adagolás esetén is mérhető. Az (I) általános képletű hatóanyagok adott esetben további kardíotonikus. antiaritmiás, vazodilatációs bronchodilatációs és/vagy antiallergiás hatóanyagokkal együtt fiziológiailag elfogadható hordozóanyagok és hígítóanyagok felhasználásával gyógyszerkészítménnyé alakíthatók A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1, példa 3-Ciano-2 (heteroakliiamino)-5-(pirid4-il)-piridinek 1.1 példa 2- Bróm-3 ciano-5-(pirid4-il)-piridin 19,7 g 3-ciano-5-(pirid4-il)-l ,2-dihidro-pirid-2-ont, 120 ml PBr^-at és 2 ml dimetil-formamidot 4 órán keresztül kevertetés közben forralunk. Ezután a PBrj feleslegét vákuumban |c desztilláljuk. A maradékot jeges vízben oldjuk az oídatotó N NH,-oldattal semlegesítjük a kicsapódó szilárd terjnékef szűrjük, és izopropanólból átkristályosítjuk. így 11,5 g (az elméleti 44%-a- cím szerinti terméket kapunk, amely 240°C felett bomlás közben olvad. 1.2-1.4 példák ! -----3- Cian0v2-(2-hidroxi-etilamino)-5-(pirid4-il)-piridin 1,08 g 2-klór-3-ciano 5-(pirid4-il)-piridint etanoiaminnal megfelelő szerves oldószerben visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet áUni hagyjuk, a kiváló szilárd terméket szüljük, vízzel mossuk és izopropan ólból átkristályosítjuk. Olvadáspont 204—206°C. Példa- Oldószer szám Reakcióidő Xóra) Etanolamin (ml) Kitermelés (g) (%) 1.2 SC/tnleíanol 3 ■ ~7ü 13 5 ml piridin 3 0,75 1,00 83,3 1.4 20 ml acetonitril 1 2 0,78 64,9 196 059 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
