196058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-metanol származékok előállítására
1 2 196 058 zist olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely 1 ekvivalesnyl sósavat tartalmaz. Az így kapott oldatot bepárolva halványsárga, habszerű anyagot kapunk, mely aceton és hexán elegyéből, erőteljes keverés hatására kikristályosodik. Ezt metanol és butanon elegyéből átkristályosítva fehér, szilárd anyagot kapunk, Op.: 161-164°C. 11. példa Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként fenil-1 -(2-/4-metoxi-fenil/-etil)4-piperidinil-metanon és redukálószerként KBIL alkalmazásával állítjuk elő az arfenil-lT(2-/4-metoxHenil/-etil)-4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja 91 -92°C. * 12. példa Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 4 fluor-fenil-1 -(3-/4-metóxi-fenil/-propil)4-piperidinil-metanon alkalmazásával állítjuk elő az a-/4-fluor-fenil/-l-(3-/4-metoxi-fenil/-propil)4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja: 114,5—115,5 °C. 13. példa Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 4-fluor-fenil-l-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)4-piperidinil•metanon alkalmazásával állítjuk elő az Or/4-fluor-feniM-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)4-piperi din-metanolt, melynek olvadáspontja: 99,5—100,5°C. 14. példa Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként /4-metoxi-fenil/-l-(3-/4-fluor-fenil/-etil)4-piperidinil-metanon alkalmazásával állítjuk elő az a-/4- -metoxi-fenil/-l-(2-/4-fluor-fenil/-etil)4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja: 110-111,5°C. 15. példa A 2. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 1 ,l-dimetil-2-brometil-benzol alkalmazásával állítjuk elő az l-(2-(4-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-etil)-a-fenil4 piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja: 140-143°C. 16. példa l-(2-/4-Amino-fenil/-etil)-a-fenil4-piperidin-metanol ,,A'' lépés: A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 8,3 g (43,5 mM) Orfenil4-piperidin-metanol, 10.0 g (43,5 mM) 2-(4-nitro-fenil)-etil-bromid, 6.0 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid 100 ml N.N-dimetil-formamiddal képzett elegyét 80°C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd csökkentett nyomáson melegítjük, hogy az N.N-dimetil-formamid nagy részét eltávolítsuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázisból kivált kristályos terméket szűrjük, és így megkapjuk az Orfenil-l-{4-nitro-fenil)-etil4-piperidin-metanolt. , B” lépés: A végterméket az alábbiak szerint állítjuk elő. 7,0 g (23 5 mM) fenti módon előállított kiindulási anyagot 1,0 g Pd/C katalizátort tartalmazó 200 ml metanolban, 40 g/cm2 nyomáson, szobahőmérsékleten, 18 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a terméket alumínium-oxidon kromatografiás eljárással tisztítjuk, majd dietil-éterjhe- 5 xán e’egyből azután etilacetát/hexin elegyből átkristályosítva állítjuk elő az l-(2-/4-amino-fenil/-etil)-a-fenil4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja: 116-119°C, A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 1Q tek igen érdékes biokémiai és farmakológiai hatásou kát mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos és szelektív szerotonin antagonísták, amenynyiben viszonylag kis dózisokban is gátolják a szerotonin kötődését az 5HT2 receptorhelyeken, ugyanakkor egyáltalán nem, va^ alig gátolják a szerotonin ■J5 kötődését az 5HTj receptorhelyeken. Minthogy az irodalomból ismert tény, hogy a szerotonin által okozott érszűkületet elősegítő receptor az 5HT2 altípusba taitozik. az hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az 5HT2 receptorhelyekre nézve szerotonin antagonisták, azt jelenti,hogy a ve- 20 gyületek alkalmazhatók az olyan szerotonin-mediált (a szerotonin receptorok megváltozásának hatására bekövetkező) betegségi állapotok kezelésére is, mint amilyen az ideges étvágytalanság, variant angina, a Raynaud jelenség koszorúérgörcs, valamint jól használhatók a migrén profilaktikus kezelésére is. 25 Standard in vitro és in vivo laboratóriumi módszereket alkalmazva, egyedül vizsgálva a vegyületeket vagy ismert szerotonin antagonistákkal összehasonlítva jó! látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos szerotonin antagnosták az 5HT2 receptornn helyekre nézve és gyakorlatilag egyrltalán nem mutatnak aktivitást az 5HT , adrenerg alfa-1, dopamin D-2 vagy muszkarin choliliergiás receptorokon. Ellentétben az olyan jól ismert szerekkel, mint a ketanszerin, methysergid és cypropheptadin, ez a szelektivitás valóban egyedülálló. 35 Például ganglion-blokkolt altatott kutyákat használva az alfa-adrenerg és szerotonin blokád meghatározására azt találjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek antagonizálják az in vivo szerotonin provokáció hatásait (vagyis, a szerotonin hatásra bekövetkező nyomásfokozó válasz kiküszöbölődik) és sem- 40 miféle hatásuk nincs a fenileprin in vivo provokációra, mindez a szerotonin vaszkuláris hatásainak in vivo antagonizmusát demonstrálja, amelyhez kevés, vagy mi alfa-adrenerg receptor blokkoló aktivitás társul. A ketanszerin viszont mindkettőt blokkolja. A ketanszerinhez és cyproheptadinhez hasonlóan, 45 a találmány szerinti vegyületek hatékonyan blokkolják a szerotonin hatásait a standard in vivo (egér) 5-hidroxi-triptofán indukált fejrángatózáros (,,head twitch”) laboratóriumi modell-lel meghatározva. Továbbá a ketanszerinnel ellentétben azt tapasztaljuk, CQ hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak , szignifikáns vérnyomáscsökkentő aktivitást éber spontán hlpertenzív patkányok (SHR) esetében. Ennek ellenére altatott spontán hipertenz'v patkányok esetében a találmány szerinti vegyületek a szisztolés vérnyomás erőteljes csökkenését okozzák. 55 összefoglalva az összehasonlító vizsgálatok adatai alapján az várható, hogy az erőteljes anti-szerotonin hatások szelektivitása következtében a találmány szerinti vegyületek a ketanszerinnel összehasonlítva jobb farmakológiai hatást mutatnak ugyanazon a hatásterületen (a ketanszerint klinikailag kiértékelt ve- 60 gyület szív-érrendszeri betegségek, trombózisos- ese-6
