196058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-metanol származékok előállítására
1 2 2. példa OrFenil-l-(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanol 1,5 g (7.8 mól) a-fenil-4-piperidin-metanol, 1,1 ml (8,0 mól) 2-bróm-etil-benzol és 1,1 g (8,0 mól) kálium-karbonát keverékét 20 ml vízmentes diinetil-formamidban 60 órán át 80°C-on melegítjük. A dimetil-formamid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist 3x100 ml vízzel és 1x100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Halványsárga olajat kapunk, mely végül kikristályosodik. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, fehér, kristályos anyagot kapunk olvadáspontja: 125—128ÖC. 0 3. Példa ctFenil-l-(3-fenil-propil)-4-piperidin-metanol „A" lépés: Fenil-(l-/3-fenil-propil/-4-piperidinil)-metanon-hidroklorid 18,1 g (0,096 mól) fenil-(4-piperidinil)-metanont feloldunk 200 ml toluolban, mely 21,9 g (0,11 mól, 16,7 ml) l-bróm-3-fenil-propánt, 30,4 g (0,22 mól) kálium-karbonátot és 0,2 g kálium-jodidot tartalmaz, és az oldatot 64 órán át visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és halványsárga olajjá bepároljuk. Ezt az anyagot toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyében oldjuk, hozzáadunk 0,096 mól sósavat, melyet metil-alkohol és etil-acetát 2 : 5 arányú elegyében (35 ml) oldottunk, majd az így kapott csapadékot leszűrjük, etil-alkohol és dietil-éter 150 ml-nyi elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így megkapjuk a fenil-( 1 -/3-fenil-propil/-4-piperidiniI)-metanont, op.: 199—200°C. „B" lépés: 6,8 g (0,02 mól) fenil-(l-/3-fenil-propil/-4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot 120 ml abszolút etanolban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 1,08 g (0,04 mól) nátrium-metoxidot és 1,51 g ((\04 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 72 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szilárd maradékig pároljuk. Ezt az anyagot 1 órán át 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük, majd 2x50 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk. A toluolos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és színtelen olajjá bepároljuk. Az olajat 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk, és 0,02 g sósavat adunk hozzá, melyet metanol és etil-acetát 1 : 4 arányú elegyében (12,5 ml) oldottunk. A kapott csapadékot vízben oldjuk, 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 6,35 x 15,24 cm-es szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, és 1 : 9 arányú metilalkohol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A 7—9. frakciókat szárazra pároljuk, majd acetonból átkristályosítva megkapjuk az a-fenil-1 -(3-fenil-propil)-4-piperidin-metánolt, op : 87-88°C. 4. példa a(4-Metil-fenil)-l-(2-fenil-etil)4-piperidin-metanol „A” lépés: /4-metil-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidroklorid 125 ml vízmentes dimetil-formamidban 10,5 g (0,052 mól) (-metil-fenil)-(4-pperidinil)-metanont és 11.1 g (0,06 mól, 8,2 ml) 2-bróm-etiI-benzolt 100°C- os hőmérsékleten 23 órán át keverünk. A lehűtött reakciókeveréket 600 ml vízbe öntjük, és 4x200 ml ^toluollal extraháljuk. Az extraktumokat 2x100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A keveréket leszűrjük, a szürletet szilárd maradékig bepároljuk, a maradékot vízmentes dietil-éterben oldjuk és leszűrjük. A szürletet 29 ml 9 : 20 arányú metil-alkohol/e til-acetát elegy ben oldott 0,052 mól sósavval kezeljük, majd a keveréket lehűtjük és leszűrjük. Az így kapott világos sárgásbarna port etil-alkohol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítva (4-metil-fenil)-l-(2-fenil-etil)4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot kapunk, ami 0,4 mól kristályvizet tartalmaz, olvadáspontja: 261-263°C. , B’' lépés: 9,5 g (0,028 mól) (4-metil-fenil-(l-/2- -fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot 350 ml abszolút etanolban oldunk, és hozzáadunk először 1.62 g (0,03 mól) rátrium-metoxidot, majd pedig több részletben 2,27 g (0,06 mól) nátrium-bór-hidridet, és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveiéket szilárd maradékig bepároljuk, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük és a keveréket 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott anyagot 200 ml 1 : 1 arányú etil-acetát/dietil-éter elegyben oldjuk, majd 0,023 mól (13 ml) — metil-alkohol és etil-acetát 3 : 10 arányú elegyében oldott — sósavval kezeljük. A kapott csapadékot kis mennyiségű metil-alkoholt tartalmazó butanonból kétszer átkristályosítva megkapjuk a (4-metil-fenil)-l-(2-fen^l-etiI)4-piperidin-metanolt, olvadáspontja: 181—183 C. 5. példa ar(4-Metoxi-fenil)-l-(2-feni]-etil)-4-piperidin-metanol sósavas sója „A” lépés: /4-metoxi-fenil/-(l-/2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanon-hidroklorid előállítása 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 10,3 g (0,047 mól) 4-(metoxi-feni!)-(4-piperidinil)-metanont, 9,57 g (0,052 mól) 7,1 ml) 2-bróm-etil-benzolt és 15.2 g (0.11 mól) kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 90°C-os hőmérsékleten 65 órán át keverünk. A reakcióelegyet lehűlés után 500 ml vízbe öntjük és 3x100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárújuk. A keveréket leszűrjük, a szürletet száraz maradékig bepároljuk, a kapott maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd leszűrjük. Az így kapott 0,022 mól csapadékot vízmentes dietil-éterben feloldjuk és 14 ml (0,022 mól) - metil-alkohol és etil-acetát 2 : 5 arányú elegyében oldott — sósavval kezeljük. Az így kapott csapadékot etil-alkohol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítva megkapjuk a /4-metoxi-fenil/-(l-/2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot, olvadáspontja: 238,5—239,5°C. ,B” lépés: 3,5 g (9.7 mmól) /4-metoxi-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot 75 ml abszolút etil-alkoholban oldunk, hozzáadunk 0,53 g (9,7 mmól) nátrium-metoxidot és 1,08 g (20 mmól) nátrium-bór-hidridet, és a reakciókeve19Ó058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
