196058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-metanol származékok előállítására
1 2 réket 42 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket leszűrjük, a szürletet szilárd mara: dékig bepároljuk. A maradékot abszolút etil-alkoholban oldjuk és hozzáadunk 8 ml (9,7 mmól) — metil-alkohol- és etil-acetát 1 : 3 arányú elegyében oldott - sósavat. Az így kapott csapadékot leszűrjük, metil-alkohol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk így megkapjuk az Or/4-metoxi-fenil/-l•/2-feniI-etil/-4-piperidin-metanol-hidrokloridot, Op.: 162,5-164°C. 6. példa o-(4-/1 -Me til-e til/-fenil)-1 -/2-fenil-etil/-piperidinil)-metanol-hidroklorid ,A” lépés: (4-/1 -metil-e til/-fenil)-(l -/2-fenil-etil/-piperidinil/ metanont 500 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 37 g )0,2 mól) 2-bróm-etil-benzolt, 25 g (0,18 mól) kálium-karbonátot, 25 g (0,25 mól) kálium-hidrogén-karbonátot és 0,1 mól kálium-jodidot, és az így kapott keveréket vízfürdőn 68 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és a szürlethez addig adunk éteres sósav-oldatot, míg a kongóvörös indikátorpapír azt nem jelzi, hogy az oldat megsavanyodott. Az így kapott csapadékot leszűrjük, majd metil-alkohol és butanon elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így megkapjuk a (4-/1- -metil-etil/-fenil)-(l-/2-fenil-etil/-piperidinil)-metanon-hidrokloridot, olvadáspontja: 251—253°C. Ebből az előző példában leírt bór-hirdrides redukcióval megkapjuk a kívánt terméket. 7. példa Or/3,4-Dimetil-fenil/-l-/2-fenil-etil/-ar4-piperidin-metanol ,A’’ lépés: 13 5-dimetil-fenil/-(l-/2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanon-hidroklorid előállítása Szárítószekrényben megszárított 1 literes gömblombikba betöltünk 3,0 g (0,12 mól) magnézium-forgácsot, 1 db jódkristályt és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Ehhez nitrogén-atmoszférában olyan bességgel adagoljuk 22,3 g (0,12 mól) 5-bróm-m-xilolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, hogy a reakció megindulása után a tetrahidrofurán enyhe forrásban maradjon. A reakciókeveréket az adagolás befejezésétől számítva 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezen idő letelte után a Grignard-oldatot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal meghígítjuk, és 15 perc alatt hozzáadjuk 15,0 (0,12 mól) 4-ciano-l-(2-fenil-etil)-piperidinnek 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután 250 ml vízmentes toluolt adunk hozzá, és a reakciókeveréket addig forraljuk, visszafolyási hőmérsékleten, míg az összes tetrahidrofurán el nem távozik belőle, vagyis amíg a reakcióhőmérséklet eléri a 85°C-ot. Ezután a reakciókeveréket 1 éjszakán (16 órán) át ezen a hőmérsékleten forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük, és erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadunk 200 ml IN- kénsav-oldatot. Az adagolás befejezése után a keveréket felmelegítjük szobahőmérsékletre, és a keverést további 3 órán át folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, 200 ml toluollal kétszer átmossuk, 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3x200 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 1 x 250 ml telílett. vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és addig pároljuk, míg maradékként sárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat golyóshűtőn le desztillálva sárga, üvegszerű anyagot kapunk, mely állás közben kikristályosodik. Ezt az anyagot éterből átkristályosítva fehér, kristályos port kapunk, olvadáspontja: 76-78öC. A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely egy ekvivalensnyi sósavat tartalmaz. Az így kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot metanol és butanon elegyéből átkristályosítjuk, így pelyhes, fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 211-214°C. ,,B” lépés: 21,5 g (66,9 mmól) /3,5-dimetil-fenil-(l-/2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanont 300 ml metanolban oldunk, és jégfürdővel történő hűtés és keverés közben több részletben hozzáadunk 2,53 g (66,9 mmól) nátrium-bór-hidridet. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakín át (16 órán) át keverjük. Ezután a keveréket bepároljuk a bepárlási maradékot dietil-éterrel keverjük. 3x100 ml vízzel, majd 1x100 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot butanonból átkristályosítva fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 150-154°C. 8. példa-/2-Fenil-etil/-Or(3-/trifluor-metil/-fenil)4- -piperidin-metanol „A” tépés (l-/2-fenil-etíl/4-piperidinil)-(3-/trifluor-metil/-fenil)-metanon sósavas sójának előállítása. Szárítószekrényben megszárított 1 literes gömblombikba betöltünk 3,0 g (0,12 mól) magnézium-forgácsot. 1 db jódkristályt, s ezt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal lefedjük. Ehhez a keverékhez ezután nitrogén-atmoszférában olyan sebességgel juk 17 ml (0,12 mól) 3-bróm-trifluor-metil-benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, hogy a reakció megindulása után a tetrahidrofurán enyhe forrásban maradjon. A reakciókeveréket az adagolás befejezésétől számítva 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a Grignard-oldatot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal meghígítjuk, és 15 perc alatt hozzáadjuk 15,0 g (0,12 mól) 4-ciano-1 -(í'-fenil-etil)-piperidinnek 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután 250 ml vízmentes toluolt adunk hozzá, és a reakciókeveréket addig forraljuk, visszafolyási hőmérsékleten, míg az összes tetrahidrofurán el nem távozik belőle. Mikor a reakcióhőmérséklet eléri a 85°C-ot, a reakciókeverékeí 1 éjszakán (16 órán) át ezen a hőmérsékleten fo raljuk. majd jégfürdőben lehűtjük, és erőteljes keverés közben, cseppenként hozzáadunk 200 ml IN kénsav-oldatot. Az adagolás befejezése után a keverékei szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést tovább. 1 órán át folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, 200 ml toluollal kétszer átmossuk, 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 1 x 250 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és addig pároljuk, míg maradékként narancssárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat ledesztillálva sárga, üvegszerű anyagot kapunk, melynek forráspontja 1 Hgmm nyomáson 120—130°C, és állás közben kikristályosodik. 196 058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
