196058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-metanol származékok előállítására
1 2 196 058 10 15 20 25 valamelyikével átkristályosítjuk. Elihez alkalmas oldószerek a metanol, etanol, izopropanol, butanon, aceton etil-acetát, dietil-éter stb. A fenti reakciókban alkalmazott R1, R2 szubsztituált fenil-4-piperidil-ketonokat benzol vagy egy R1, R2 szubsztituált benzolszármazék és sósavas izonipekotinsav-klorid vagy N-(trifluor-acetil)-izonipekorin-trifluor-ecetsavanhidrid Friedel-Crafts reakciójával állíthatjuk elő, amit az utóbbi esetben kálium-karbonát vizes oldatával végzett hidrolízis követ. A keton közbenső termékek előállításának másik módszere, hogy egy szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenst 4-ciaijo-piperidinnel reagáltatunk. Az utóbbi vegyületet N-trifluor-acetil-4-ciano-piperidin hidrolizálásával állítjuk elő. Alternatív módszer a találmány szerinti vegyületek előállítására, hogy egy Rl, R -fenil-magnézium-halogenidet vagy egy R , R2-szubsztituált fenil-litium-vegyületet l(o>R3-fenil-alkil)4-piperidin-karboxaJdehiddel reagáltatunk. A fenti eljárások során a technika állásában jól ismert reakciókat alkalmazhatunk mind a közbenső termékek, mind pedig — az utolsó lépésben - a kívánt termékek előállítására. A7. általános módszerek áttekintése után az alábbi példákban ismertetjük az előnyösen alkalmazható eljárásokat. A találmány tárgya új, fontos biokémiai és farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítása. A találmány tárgya közelebbről új, (I) általános képletű piperidin-metanol-származékok előállítása, mely vegyületek hatásosan és szelektíven gátolják a szerotonin kötődését az 5HT~ receptorhelyen. A találmány (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, n jelentése 2, 3 vagy 4, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomszámú alkil-, 14 szénatomszámú alkoxi-vagy aminocsoport —, valamint gyógyászatiig elfogadható sói előállítására vonatkozik. Az 14 szénatomszámú alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport. A halogénatom lehet bármilyen halogén-, előnyösen fluor-, vagy klór atom. Az 14 szénatomszámú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, vagy bármely előbb említett alkilcsoport, mely egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik a gyűrűhöz. Ha az R*-R3 szubsztituensek jelentése nem hidrogénatom, akkor az R1 és R2 szubsztituens helyzete egymáshoz képest bármilyen (orto-, méta- vagy para-) lehet, de monoszubsztituált fenilcsoport esetén előnyös a parahelyzet. Ugyancsak az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- vagy 3,5-diszubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületek. Az (1) általános képletű vegyületek tartalmaznak egy aszimmetrikus szénatomot, ezért optikai izomerjeik is vannak. A találmány szerinti eljárás során általában egy megfelelően szubsztituált 4-piperidin-metanon-származékból indulunk ki, ebből előállítunk egy R1, R"-fenil-(l-R3-fenil-alkil4-piperidinil)-metanon közbenső terméket amit azután kémiai úton a kívánt (I) általános képletű vegyületté redukálunk. Ha bármelyik R csoport jelentése valamilyen aminocsoport, akkor előnyösen előállítjuk az analóg nitrovegyületet, majd utolsó lépésként a nitrocsoportot a megfelelő aminocsoporttá redukáljuk. Az N-alkilezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy megfelelően szubsztituált (III) általános képletű 4-piperidinil-metanont megfelelő oldószerben, valamilyen savmegkötő anyag (pl. kálium- vagy nátrium-karbonát vagy -hidrokarbonát vagy a piperidinreagens feleslege) és adott esetben kis mennyiségű kálium-jodid jelenlétében körülbelül ekvimoláris mennyiségű (IV) általános képletű N-alkilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő oldószerek a toluol, xilol, klór-benzol, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid. ketonok (pl. aceton, butanon, metil-izobutil•keton. ciklohexanon, ciklopentanon stb.) és alkoholok (pl. etanol, propanol, butanol stb,) A reakcióhőmérséklet széles határok (50°C—180°C) között változhat, előnyösen azonban a forrási hőmérsékletén tartjuk a reakciókeveréket. A reakciót annak teljes végbcmenéséig folytatjuk, ami általában néhány órától néhány napig terjedő időtartamot jelenthet. A reakció teljes lejátszódása után a reakciókeveréket leszűrjük, a termékből adott esetben előállítjuk, annak szerves vagy szervetlen sóját, és a kívánt terméket a technika állásában ismert módszerek 1. példa _ -a-Fenil-1 -(2-fenil-e til)4-piperidin -metanol TM sósavas sója ,A” lépés: Fenil-(l-/2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanon sósavas sója. 250 ml toluolban 20,5 g (0,108 mól) fenil-/4- -piperidinil/-metanolt, 33,17 g (0,18 mól) káliumig -karbonátot, 0,2 g kálium-jodidot és 22,2 g (0,12 mól) 2-brómetil-benzolt tartalmazó reakciókeveréket 66 órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, száraz maradékig bepároljuk, a maradékot 500 ml vízmentes, dietil éterben oldjuk, és cseppenként hozzáada- 40 gólunk 0,11 mól etil-acetátos sósav-oldatot. A kapott csapadékot etil-alkohol és metil-alkohol 4 : 1 arányú keverékéből (500 ml) átkristályosítva megkapjuk a fenil-'l-/2-fenil-e til/4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot, olvadáspontja; 258—160°C. ,B” lépés: 11 g (0.037 mól) fenil-(l-/2-fenil-etil/- 45 -4 piperidinil)-metanont 150 ml abszolút etanolban oldurk és keverés közben részletekben hozzáadunk 2,84 g (0,075 mól) nátrium-bór-hidridet, majd a keverés' egy éjszakán (16 órán) át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékot 250 ml diklór-metán és 100 ml ÖU . 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes réteget 2x50 ml diklór-metilánnal tovább extraháljuk, az összeöntött extraktumokat 100 ml telíte tt nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A keveréket bepároljuk, az így gg kapóit 10 g-nyi száraz maradékot dietil-éter és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyében (350 ml) oldjuk, majd hozzáadunk 20 ml (0,034 mól), etil-acetát és metanol 3 : 1 arányú keverékében oldott sósavat. A kapott padékot metanol és butanon elegyéből kétszer átkristályosítva megkapjuk a fenil-1 -(2-fenil-e til^4- 60 -piperidin-metanol-hidrokloridot, op.: 141—143,5 C. 2
