196057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,3-dihtt 2-oxidol-1-karboxamid-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás N,3-diszubsztituált 2- -oxindol-l-karboxamid-származékok előállítására. A találmány tárgyát új vegyületek előállítása képezi. Ezek az új vegyületek közelebbről a 2-oxindol-l-karboxamid-származékok és további helyettesítőket viselnek, egy acilcsoportot a 3-as helyen, továbbá a karboxamidcsoport nitrogénjén alkil-, cikloalkil-, feni! , helyettesített fenilcsoport található. Ezek az új vegyületek a ciklooxigenáz (CO) és a lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai. A találmány szerinti vegyületek emlősökön fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, ilyen hatást különösképpen az embereken fejtenek ki, ebből eredően hasznosak a fájdalom leküzdését vagy csökkentését célzó akut alkalmazásban, különösképpen olyan betegek fájdalmának leküzdésére, akik sebészeti műtétet vagy traumát követően lábadoznak. A fájdalom akut csillapítására való használhatóságon túlmenően a találmány szerinti vegyületek emlősöknek krónikusan is adagolhatok, főleg az embernek, bizonyos krónikus betegségek tüneteinek enyhítésére, mint a gyulladás és fájdalomérzet, amelyet a reumatoid artritisz és az oszteoartritisz idéz elő. A találmány szerinti vegyületek új, (I) általános képlet szerinti 2-oxindol-l-karboxamid-származékok, amely általános képletben X hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- vagy nitrocsoport, Y hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy X és Y együttesen 4,5-, 5,6- vagy 6,7-metilén-dioxi-csoport vagy 4,5-, 5,6- vagy 6,7-etilén-dioxi-csoport, R1 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkücsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, fenil-fl— 3 szénatomos)-alkil-csoport, fenoxi-(l—3 szénatoinos)-alkil-csoport, halogén-fenil-csoport, dihalogén-fenil-csoport, halogén-fenil-(l—3 szénatomos)-alkilcsoport, bicik' 2.2.1]hejptán-2-il-csoport, furil-, tetrahidrofuril-, tiei.il-, tienil-(l—3 szénatomos)-alkil-, -piridil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoport - tal helyettesített furilcsoport, R2 1—6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R® és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy trifluor-metil-csoport. Az. (I) általános képlet szerinti vegyületek fájdalomcsillapítóként és gyulladásos betegségek kezelésében, mint például az artritiszek, hatnak. Ennek megfelelően a találmánynak előnye fájdalomcsillapító hatás kiváltása emlős egyedben, különösképpen emberben, valamely emlősben, különösképpen emberben gyulladásos betegségek kezelésére való alkalmasság. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportja az, ahol az. (I) általános képletű vegyületekben az X és Y helyettesítő a következőkből álló csoport egyik tagja: lűdrogénatom, 5-fluor-, 6-fluor-, 5- klór-atom, 6-klór-atom, 5-trifluor-metil-csoport és 6- trifluor-metil-csoport és Rl és R2 jelentése az előbbiekben megadott. Ezen előnyös csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 a következő helyettesítők egyike: benzilcsoport, 2- -furil-csoport, 2-tienil-csoport, (2-furil)-metil-csoport és (2-tienil)-metil-csoport. A találmány szerintiek közül különlegesen előnyös vegyületek a következők: N-terc-butil5-klór-3-(2-furoil)-2-oxindol-l -karboxamid (1: X= 5-klór, Y= hidrogénatom, R'= 2-furil-csoport, R2= terc-butil-csoport), N-terc-butil-5-fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol-l -karboxamid (I:X= 5-fluor, Y= hidrogénatom, R'= 2-furil-csoport, R2 = terc-butil-csoport), N-terc-butil-6-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid (I: X= 6-klór, Y= hidrogénatom, R'= 2-tienil-csoport, R2= terc-butil-csoport), N-(4-metoxi-fenil)-3-(2-teonil)-2-oxindol-l-karboxamid (1: X= hdidrogénatom, Y- hidrogénatom, R,= = 2-tienil-csoport, R2= 4-metoxi-fenil-csoport), és N-(2,4-difluor-fenil)-3:(2-furoil)-2-oxindol-2-karboxamid (1: X= hidrogénatom, Y= hidrogénatom, R* = = 2-furil-csoport, R2= 2,4-difluor-fenil-csoport). Az (I) általános képletű vegyületek előállításához hasznos közbenső termékek az (V) általános képlet szerinti vegyületek, amely általános képletben az X, Y és R2 jelentése az előbbiekben megadott. Az (V) általános képlet szerinti vegyületek értékes alcsoportja az, amelyben X és Y a következő helyettesítők egyike: hidrogénatom, 5-fluor-, 6-fluor-, 5-klór-, 6-klór-atom, 5-trífluor-metil- és 6-trifluor-metil-csoport, feltéve, hogy X és Y egyidejűleg nem lehet hidrogénatom. Az utóbbi alcsoporthoz tartozó (V) általános képlet szerinti vegyületek újak és mint ilyenek a találmány részét képezik. A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyeket a (II) általános képlet szerinti 2-oxindol-származékaiként nevezünk meg. Sajátosabban: az (I) képletű fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő vegyületek az 1-es helyen -C(=0)-NH-R2 képletű karboxantid helyettesítőt, a 2-oxindo! 3-as helyén pedig -C(=0)-R' képletű acil helyettesítőt tartalmaznak, a benzolgyűrűn pedig további X és Y helyettesítő csoportok lehetnek. Az X és Y a korábban megjelölt egyértékű helyettesítők valamelyike lehet, vagy amennyiben X és Y a benzolgyűrű szomszédos szénatomjain helyezkednek el, -0CH20- képletű metilén-dioxi- vagy -0CH2CH20- képletű etilén-dioxi-csoportot alkothatnak. Továbbmenőleg, s ez a szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képlet szerinti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek, amelyekben X, Y, R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott, enolizációra képesek és ezért egy vagy több tautomer (enol) formában is létezhetnek. At, (I) általános képletű ilyen tautomer (enol) formájú összes vegyület is a találmány tárgyát képezi. Az (I) általános képlet szerinti vegyületeket a (III) általános képlet szerinti alkalmas 2-oxindol-számiazékból állíthatjuk elő, amely képletben X és Y jelentése a korábbiakban megadott. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy az 1-es helyzetbe egy -C(=0)-NH-R2 képletű, a 3-as helyre pedig -C(=0)-R' képletű helyettesítőt viszünk be. E helyettesítők bármilyen sorrendben bevihetők és ez az (I) általános képletű vegyületek előállításának az 1. képletsorban szemléltetett két változatát teszi lehetővé. E szerint az első változat sorrendje: a (IH)-ból a (IV) és ebből az (I) általános képletű vegyület elő196.05 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
