196056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-4-szubsztituált-S-prolinok-előállítására
1 2 2. példában leírt extrakciós feldolgozás után 1,40 g (3R-cisz)-6-(2-ciklohexenil)-tetrahidro-3-feniI-3II,•5H-pirrolo(l,2-c)-oxazolt kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. A (2S-transz )-4-cik)ohexil-2-pirrolidin-metanolt (3R-cisz)-6-(2-cikIohexenil)-tetrahidro-3-feniI-3H,5H-pirrolo(l 2-c)oxazolból állítjuk elő a 2. példában leírt módon. 4. példa (transz)-4-Cikloalkil-L-prolin (alternatív eljárás) A) (R)-Tetrahidro-3.3-dimetil-3H,5H-pirrolo(l ,2-c)-oxazoI-5-on I. módszer 0,3 g 5-hidroxi-metil-2-pirrolidon- és 2 ml 2,2- -dimetoxi-propán elegyét diklór-metánban kb. 10 mg kristályos p-toluolszulfonsav- jelenlétében 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vizes extrakciós módszerrel dolgozzuk fel« majd az oldószert lepároljuk, így 0.18 g (Rj-tetrahidro-S.S-dimetil-SH.SH-pirrolo-(l«2-c)oxazol-5-ont kapunk olaj formájában. (A vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát) egyetlen foltot mutat amelynek R^értéke 0.6). II. módszer 0,4 g 5-hidroxi-metil-2-pirrolidon, 5 ml aceton és kb. 10 mg p-toluolszulfonsav elegyét 20 ml benzolban Dean-Stark vízleválasztó alkalmazásával 20 órán át forraljuk. A reakcióelegy feldolgozása után a terméket desztilláljuk, (fp. 70-75°C/’0,5 Hgmm), így 0,2 g (R)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H,5H-pirro)o(8,2-c)-oxazol-5-ont kapunk olaj alakjában. III. módszer 3.0 g 5-hidroxi-metil-2-pirrolidon 100 ml diklór-metánnal készült oldatát jeges fürdőben hűtjük, és 0,1 g porított réz(II)-bromidot adunk hozzá. Ezután 2,0 g 2,2-dimetoxi-propán 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, ás az, adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk a reakcióelegyet pedig szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük majd 3 órán át forraljuk. Extrakciós feldolgozás után 8,8 g (R)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H,5H-pirrolo(l,2-c)oxazol-5-ont kapunk olaj alakjában. B) (3R)-5-(2-Ciklohexeni!)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H,-5H-pirrolo(l ,2-c)oxazol-5-on 24i45 ml diizopropil-aminból és 70,5 ml n-butil-litiumból 350 ml tetrahidrofuránban készült litium-diizopropil-amid oldathoz 27,0 g (R)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H,5H-pirrolo(l,2-c)oxazol-5-on 50 ml tetrahidro 3 3-dimetil-3H.5H-pirrolo(l ,2-c)oxazol-5- -on 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk keverés közben és -78°C-on. Egy félórás keverés után 29 ml 3-bróm-ciklohexént csepegtetünk az elegyhez maid az adagolás befejezése után a hőmérsékletet - 10°C-ra emeljük. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakció teljesen végbemegy (kb. 0,5 óra). Y'izcs extrakciós feldolgozás után 4,15 g (3R)-6-(2- -ciklohexenil)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H,5H-pirrolo-(2,l-c)oxazol-5-ont kapunk viszkózus olaj formájában amely vékonyrétegen (etil-acetát : hexán = 4:1) 0,7 Rj-értékű egyetlen foltot mutat. C) (2S-transz)-4-Ciklohexil-5-oxo-2-pirrolidin-metanol I. módszer 5 3 g (3R>6-(2-ciklohexenil)-tetrahidro-3,3-di-metil-3H,5H-pirrolo(2.1-c)oxazol-5-ont 100 ml etil-acetátban oldunk, és 0.5 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, így (3R)-6-cíklohexiI-tetrahidro-3,3-dimetiI-3H,5H- pirrolo(1.2-c)oxazol-5-ont kapunk. Ezt 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 20 ml 20%-os sósavat adunk, hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd extrakciós módszerrel feldolgozva és kristályosítás után 4.0 g (2S-transz)-4-ciklohexil-5-oxo-2-pirrolidin-metanolt kapunk. II. módszer A) (3R)-6-(2-ciklohexeníl)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H,-5H-pirrolo(1.2-c)oxazol-5-ont 20 ml 20%-os sósavval hidrolizáljuk (2S-transz)-4-(2-ciklohexenil)-2-pirrolidin-metanollá, amely az I. módszer szerint hidrogénezve 4,0 g (2S-transz)-4-ciklohexil-5-oxo-2-pirrolidin-metanolt ad. amely 96 97°C-on olvad, [ct]25 _ ♦35,5°C, (c = 1. kloroform), Elemanalízis (%): számított C: 67.01, H:9,64, N: 7.11, talált. C: 66,76, H:9,74, N:7,04, D) (2S-transz)-4-Ciklohexil-2-pirroli din -metanol I. módszer 0,8 g litium-alumínlum-hidrid 50 ml tetrahidrofurános oldatához 2.0 g (2S-transz)-4-ciklohexil-5-oso 2-pirrolidin-metanol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A hozzáadás befejezése utár az elegyet 24 órán át forraljuk, majd 0°C-ra hütjük és etil-acetát, majd telített nátrium-szulfát -oldat hozzáadásával befagyasztjuk a reakciót, az elegyeí szűrjük, a szürletet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása, majd kristályosítása után 0.7 g kristályos (2S-transz)-4- -ciklohexil-2-pirrolidin-metanolt kapunk, amely 98— II. módszer 0.25 g (2S-transz)-4-ciklohexil-5-oxo-2-pirrolidin-metanol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0.37 ml borán-nietil-szulfidot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A lehűtött reakcióelegyet híg sósavval, majd nátrium-hidroxiddal kezeljük, és így 0,2 g nyersterméket kapunk. E) (transz)-4-Ciklohexil-L-prolin 2 ml Jones reagens oldathoz 0,5 ml kénsavat és 2,5 ml ecetsavat adunk. Ehhez az oldathoz 0,5 g (2S-transz)-4-ciklohexil-2-pirrolidin-metanol 5 ml savval készült oldatát adjuk, és az adagolás befejezése után 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet Celite ágyon szűrjük, és 10 ml ecetsavval mossuk. A szürlethez 2 ml izopropilalkoholt adunk, jól elkeverjük, és a tiszta oldatot dekantáljuk, és sűrű olajjá pároljuk be. Az olajat 5 ml vízben oldjuk és a pH-t tömény ammónium-hidroxiddal 6,0- ra állítjuk. A kan< U csapadékot szűrjük, 5 ml vízzel és éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 0,42 g (transz)-4-ciklohexil-L-prolint kapunk rózsaszín szilárd anyag formájában. Ezt a termék et metanolból kristályosítva színtelen kristályokat kapunk. 196 056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
