196056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-4-szubsztituált-S-prolinok-előállítására
1 2 lesz) telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, így 78,4, g nyers, cím szerinti terméket kapunk, üvegszerű szilárd anyag formájában. Az így kapott terméket 600 ml metanolban oldjuk és 10 g. 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátort adva hozzá környezeti hőmérsékleten és nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A szűréskor és bepárláskor kapott fehér szilárd anyagott 200 ml meleg etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük és 200 ml etil-acetáttal mossuk. Az így kapott fehér szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, a termék 41.8 g és 250-253°C-on olvad. A vékonyrétegen egyetlen folt látható (Rf = 0,3, kovasavgél, etil-acetát: acetonnitril : ecetsav : víz = 4 :4 : 1 : 1 UV és jód és Rydon reagens. [o;]q = —30,3° (ecetsav, c= 1 ). Elemanalízis a CjjHjgC^N összegképletre és 0,35 mól víztartalomra (%). számított C: 64,92. H:9,75, N:6,88, talált C 64.92, H:9,55, N:6,71, A termék 2 g-ját 10 ml metanolban oldjuk, (100 ml-re hígítjuk, és fehér szilárd anyag kiválásáig töményítjük (20 ml). A kristályokat szűrjük, az elegyct hűtó'szekrényben tartjuk 2 órán át, majd 50 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk, így I. 8 g. 265—267°C-on olvadó terméket kapunk. [ö]q = -32,0°C (ecetsav, c = 1). Elemanalíhis a CjjHjgC^N összegképletre és 0,18 mól víztartalomra (%): számított: C: 65,87, H:9,76, N:6,98 talált: C 65,87. H:9,76, N:6,71, II. módszer 0,65 g (2S-transz)-l-(benzil-oxi-karbonil)-4-ciklo-hexil-2-pirrolidin-metanol, 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonát, 20 ml dioxán és 20 ml víz elegyéhez 0,3 g platinaoxidból hidrogénezéssel frissen készített platinakloroformot adunk. Az oldaton szobahőmérsékleten élénk keverés közben oxigént bocsátunk át 16 óra hosszat. Szűrés és savanyítás után a reakcióelegyet extrakciós úton dolgozzuk fel. így (transz)-l-(benzil-oxi-karbonil)-4-ciklohexil-L-prolint kapunk, üveges szilárd anyag formájában. Erről a vegyületről az 1. módszernél leírt módon, katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el a védőcsoportot. III. módszer 0.65 g (2S-transz)-l-(benzil-oxi-karbonil)-4- -ciklohexil-2-pirrolidin-metanol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,1 g piridinium-dikromátot adunk, Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml sósav és tört jég elegyére öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert lepároljuk, így 0,4 g (transz)-l-(benzil-oxi-karbonil-4-ciklohexil-L-prolint kapunk sűrű olaj formájában. A vegyületről a védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel az I. módszernél keírtak szerint távolíthatjuk el. 2. példa (transz)-4-Cikiohexil-L-prolin (alternatív eljárás) (transz)-4-Ciklohexil-L-prolint állítunk elő 5-hídroxi-metil-2-pirrolidinból az 1. példa szerinti eljárással de a (2S-transz)-4-ciklohexil-2-pirrolidin-metanol (R>tetrahidro-3-fenil-3H,5H-pirrolo(l,2-c)oxazol -5-or.ból való előállítására a következő eljárást alkalmazzuk: 1 2,9 ml diizopropil-amin és 250 ml száraz tetrahidrofurán elegyét —20°C-ra hűtjük, és 37,2 ml, 2,73 mólos n-butil-litiumot adunk hozzá keverés közben, a hőmérsékletet kb. —20°C-on tartva. 18,7 g (R)-tetrahidro-3-fenil-3H-5H-pirrolo(l,2-c)-oxa/.ol-5-on 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez -78°C-on és 30 percig keverjük. Ezután 15.2 ml 3-bróm-ciklohexént adunk hozzá tiszta oldat formájában, és a hőmérsékletet —20°C- ra emeljük és 2.5 órán át ezen a hőfokon tartjuk. A reakcióelegyet kb. 300 ml tört jég és víz elegyére öntjük nátrium-kloriddal telítjük, majd 3 alkalommal 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2 alkalommal 50—50 ml jéghideg 2%-os vizes sósavval. 2 alkalommal 50-50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert forgóbe párlóban eltávolítjuk, így 27,0 g (3R-cisz)-6- -(2-ciklohexenil)-tetrahidro-3-fenil-3H,5H-pirrolo(l ,-2-c)-oxazol-5-ont kapunk sűrű olaj formájában. Vékonyréteg-kromatogram: kovasavgélen, etil-acetát és hexán elegyében egy 0,65 Rf-értékű főfolt jelentkezik. amely alatt és felett halvány foltféle látható. Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. (3R-cisz.)-6-(2-Ciklohexenil)-tetrahidro-3-fenil-3H-5Hpirrolo(l,2-c)oxazol-5-on 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0.2 g litium-alumínium-hiárid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk és az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig forraljuk. Nagyon óvatosan és lassan telített nátrium-szulfát oldatot csepegtetünk az élénken kevert jéghideg reakcióelegyhez, amíg szürke szemcsés csapadék képződik (kb. 1 ml-t). A reakcióelegyet 25 ni tetrahidrofuránnal hígítjuk és 10 g vízmentes nátrium-szulfáttal jól elkeverjük, majd Celite-ágyon szűrjük. Az oldószerek lepárlása után 0,95 g sűrű olajat kapunk, amelyet 10 ml etil-acetátban oldunk, és 20 ml jégecettel hígítjuk az oldatot, 0,2 g 10%-os szérhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében Parr készülékben 3.105 bar nyomáson hidrogénezzük. A feldolgozás az 1. példában leírtak szerint történik, így 0.34 g analitikailag tiszta (2S-transz)-4-ciklohexil-2-pirrolidin-metanolt kapunk. 3. példa (transz)-4-Ciklohexil-L-prolin (alternatív eljárás) (transz)-4-Ciklohexil-L-prolint állítunk elő 5-hidroxi-metil-2-pirrolidonbóIaz 1. példa szerinti eljárással, de a (2S-transz)-4-ciklohexil-2-pirrolidin-metanol (R)-tetrahidro-3-fenil-3H,5H-pirrolo(1.2-c)oxazol-5- -onból való előállítására a következő eljárást alkalmazzuk: 0,21 g lítium-klorid 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 7,6 ml, (1656 mólos kálium-hexametil-diszilazánt adunk — 30°C-on és 10 percig keverjük az elegyet miközben minden szilárd anyag oldatba megy. 1,0 g (R)-tetrahidro-3-fenil-3H.5H-pirrolo(l,2-c)oxazol-5-on- 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd 30 percig —30°C-on keverjük. Ezután 0,9 ml 3-bróm-ciklohexént adunk az elegyhez, és két órán át —20 C-on keverjük, míg minden kiindulási anyag elreagál. A 196 056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
