196056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-4-szubsztituált-S-prolinok-előállítására
1 2 ta], például kalcium-hipoklorittal való kezelését, iii) az V általános képletű alkohol dimetil-formamidban piridinium-dikromáttal való kezelését. A következő példák a találmány speciális megvalósítási módjai. 1. példa transz-4-Ciklohexil-L-propil előállítása A) (R)-Tetrahidro-3-fenil-3-fenil-3H,5H-pirrolo(l,2--c)-oxazol-5-on 85,0 g 5-hidroxi-metil-2-pirrolidon, 98,0 g benz: aldehid 1,6 g p-toluolszulfonsav- és 500 ml toluol elegyét Dean-Stark vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben olaj fürdőben, élénk keverés közben forraljuk. 9 óra eltelte után a vízgyűjtést befejezzük, és a lehűtött reakcióelegyet 2 alkalommal 50—50 ml. 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 4 alkalommal 50 50 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, 2 alkalommal 50—50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A toluolos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot desztilláljuk 145—150°C/0,1 Hgmm-en 129,0 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. [cv]c = '-269.6° (kloroform: c = 1). A vékonyréteg-kromatogramon egyetlen folt látható, amelynek Rf értéke 0,5 (kovasavgéi, etil-acetát/hexán 4:1, UV és jód). Elemanalízis a CtiH.^O^N összegképletre (%): számított C: 70.92 Tl:5,45, N:6.89, talált C: 70,97. H:6,64. N:6,72 B) (2S-transz)-4-Ciklohcxil-2-pirrolidin-metanol 68,2 ml diizopropil-amint 500 ml száraz tetrahidrofuránban, —20°C-ra hűtünk, és 178,6 ml (2,73 mólos) n-butil-litiumot adunk hozzá kevergetés közben a hőmérsékletet kb —20°C-on tartva. Az adagolás befejezése után az oldatot —20°C-on 15 percig keverjük, és —30°C-ra hütjük. 100 g (R)-tetrahidro-3 fcnil-3H,5H-pirrolo(l ,2-c)-oxazol-5-on 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, miközben a belső hőmérsékletet kb. —20°C-on tartjuk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután —20°C-on 82(0 ml 3-bróm-ciklohexént adunk cseppenként a lombikba, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2.5 órán át keverjük. A vékonyréteg-kromatogram ezután már nem mutat változást (kovasavgéi, etil-acetát/hexán 4 ; 1). A reakcióelegyet egy kettős csővel visszük át 23 5 g alumíníum-hidrid toluolos szuszpenziójába -10°C-on, élénk keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 15-20 percig — 10°C-on keverjük és a hűtőfürdő eltávolítása után 30 percig forraljuk. Ezután —20°C-ra hűtjük, és cseppenkent telített nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá lassan és nagyon óvatosan, amíg szürke, szemcsés csapadék képződik (40 ml oldat). A reakcióelegyet 600 ml toluollal hígítjuk, és 100 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk hozzá, majd jól megkeverjük és Celite-ágyon keresztül szűrjük. A szürletet bepárolva sűrű olajat kapunk, amit 500 ml toluollal hígítunk, 2 alkalommal 300 300 ml vízzel és 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossunk, A szerves fázist bepároljuk és vákuumban szárítjuk, így 130 g halványsárga sűrű olajat kapunk. Ebből 123 g-ot lBOmletil-acetátban feloldunk és 300 ml ecetsavval hígítjuk az oldatot. 20 g, 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátort adunk hozzá, és az elegyet Parr készülékben 3,105 bar nyomáson és szobahő mérsékleten kb 2 órán át hidrogénezzük. A reakció elegyet szűrjük és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot 500 ml vízben oldjuk és 30%-os nát rium-hidroxid oldattal élénk keverés közben meglúgosítjuk. A csapadékot (vattaszerű anyag) kiszűrjük 200 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk, így 69 g nyers, cím szerinti terméket kapunk. A szürletet és a vizes mosófolyadékot toluollal extraháljuk, így 6 g az előzővel azonos minőségű cím szerinti terméket kapunk. Az anyagokat toluol és hexán elegyéből együtt átkristályosítjuk, így 50 g, 98-100°C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram: egyetlen, 0.5 Rf-értékű folt (kovasavgélen etilacetát: acetonitril: víz : ecetsav = 4:4:1; 1 elegyben). [orJn = '12,55°C (kloroform, c = l). 1 Elemanalízis a Cj jl^jON összegképletre (%): számított C: 72,08 H 11,55, N:7,6, talált: C: 71,87 H: 11,26, N:7,32 C) (2S-transz)-l-(Benzil-oxi-karboni!)4-ciklohexil-2-pirrolidín-metanol) 45 g (2S-transz)-4-eiklohexil-2-pírro!idin-metanol 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 18,7 g kálium-karbonát 120 ml vízzel készült és —2 C-ra hűtött oldatát adjuk. Az intenzíven kevert reakcióelcgyhez 37.7 ml bcnzol-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet —2 és 0°C-on között tartjuk. Az adagolás befejezése után (20 perc) a reakcióelegyet 15 percig 0°C-on keverjük, és 500 ml tört jég és víz elegyre öntjük. A szerves réteget nátrium kloriddal való telítés után elválasztjuk, és a vizes fázist 3 alkalommal 100 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2 alkalommal 100-100 ml 5%-os sósavval, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátríum-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után 71,8 g színtelen sűrű olajat kapunk. A vékonyrétegkromatogramon egyetlen, 0,7 Rf-értékű folt, valamint a startpontnál és az oldószerfrontnál nagyon halvány körvonalú foltféle látható (kovasavgéi, etil-acetát : hexán =411, UV és jód). [o:]q = -20 0°C. Elemanalizis a összegképletre (%'): számított: C: 71.89 H:8,57, N:4,41, talált: €.7188, H.8,58, N:4,37 1. módszer D) (transz)-4-Ciklohexil-L-prolin 78,1 g nyers (2S-transz)-l-(bcnzil-oxj-karbonil)--4-ciklohcxil-2-pirrolidin-mcfanolt 40G ml acetonban oldunk és cseppenként 190 ml Jones reagens (26,7 g krómtrioxidot 23 ml tömény kénsavban oldunk, és az oldatot vízzel 100 ml-re hígítjuk) 500 ml acctonnal készült, kevert oldatához csepegtetjük —5°C-on, Az adagolás befejezése után (3 óra) a reakcióelegyet még további 3 órán át keverjük —5°C-on, majd 30 ml izopropanoit adunk hozzá és még 30 percig keverjük. A felső acetonos réteget leöntjük, és forgóbcpárlóban 30°C-on sűrű olajjá pároljuk be, a lombikban maradt anyaghoz keverjük és 1500 ml vízzel hígítjuk. Az ek .et 4 alkalommal 200-200 ml etil-acetátid extraháljuk, az egyesített szerves fázist (ha ekkor a szerves fázis barna színű, telített nátrium-h drogén szulfit-oldattal mossuk, amíg színtelen 196 056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
