196051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 1-(4-klór-fenil)- 2-metil-vajsav enantiomerjeinek elválasztására (-)-alfa-fenil-etil-aminnal

1

2

A találmány tárgya eljárás a (+)-l-{4-klOT-fenil)-2-metil-vajsav előállítására.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a racém 1 -(4-klór-fenil)-2-metil-vajsavat víz vagy kloroform, vagy víz és kloroform keverékében félekvivalens mennyiségű (-)-a-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk és a kristályosán kivált (+)-l-(4-klór-fenil)-2-metil-vajsav-(—)-a-fenil-etil-amin sót szűréssel elkülönítjük, majd vízben szuszpendáljuk és ásványi savval felszabadítjuk a (+)-l-(4-klór-fenil)-2-metil-vajsavat, melyet szűréssel különítünk el, a vizes szűrletből pedig lúgosítás után a (—)-a-fenil-etil-amint elválasztjuk és extraháljuk vízzel nem elegyedő oldószerrel, mely utóbbi esetben a kapott oldatot bepároljuk és az így nyert (—)-a-fenil-etil-amint ismételten felhasználjuk.

Az 1-(4-klór-fenil)-2-metil-vajsav észterei ismert biológiai hatású készítmények alapanyagai. Megállapították, hogy ezen sav optikailag aktív származékai lényegesen kedvezőbb hatásúak, mint a racém vegyületek. Ezért szükségessé vált az 1-(4-klór-fenil)-2-metil-vajsav (továbbiakban sav) enantiomerjeinek elválasztása a racém savból kiindulva. A szakirodalomban több eljárás ismeretes a legkedvezőbb hatású (+)-sav enantiomer reszolválással történő előállítására. A 873106. sz. belga szabadalmi leírás szerint a racém savat 70 t%-os vizes etilalkoholban ekvivalens menynyiségű (+)-a-fenil-etil-am innal reagáltatják, a kristályosán kivált (—)-sav(+)-o;-feni]-etil-aminos sót kiszűrik, átkristályosítják, az egyesített anyalúgokat bepárolják, a maradékból víz és etilén-klorid jelenlétében sósavval felszabadítják a savat, melyet a szerves fázisból bepárlással nyernek ki, majd ezt az előbbiek szerint újrarezolválják ekvivalens mennyiségű (—)-a-fenil-etil-£tninnal, az így kapott kristályos (+)-sav-(—)-a-fenil-etil-amin sót ez előbbiek szerint nyerik ki, majd felszabadítják belőle a (+)-savat, melynek termelése a kiindulási racém vegyületre számítva 72,8%. A rezolválás (— )-a-fenil-j3-tolil-etil-aminnal (Agr. Biol. Chem. 39, 267 /1975/) 60 t%-os etil-alkoholban 42,4%-os termeléssel valósítható meg.

Az eddig ismert eljárások hátránya, hogy az adott rezolválószer mindkét enantiomerjét fel kell használni ahhoz, hogy az izovajsav származék optikai izomereit kellő tisztaságban elválasszuk, valamint az eljárások termelékenysége nem megfelelő.

Célul tűztük ki, hogy az eddig ismert eljárások hátrányait kiküszöbölve az l-(4-klór-fenil)-2-metil-vajsav rezolválására gazdaságos és termelékeny eljárást dolgozunk ki.

Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy vizes vagy kloroformos oldatban vagy víz-kloroform oldószerpár alkalmazásával a racém savból (-)-a-fenil-etil-aminnal közvetlenül a (+)-sav sója kristályosodik ki az eddig ismert eljárásoknál jobb termeléssel és nem kell a racém vegyületet előzőleg (+)-a-fenil-etil-aminnal is rezolválni. A rezolváláshoz félekvivalens rezolválószert alkalmazunk, így tehát az eddig ismert eljárásokhoz képest a rezolválószer fele mennyiségét is megtakarítjuk és a (+)-a-fenil-etil-aminra nincs szükség.

Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a racém savat vízben bázissal, például nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd a kapott oldathoz adjuk a félekvivalens mennyiségű (-}ú-fenil-etil-amin ásványi savval, pl. sósavval semlegesített vizes oldatát, a kristá-196.051

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

lyosan kiváló (+)-sav(—)-a-fenil-etil-amin sót szűrjük, és vízben szuszpendáljuk, majd sósavval savanyítjuk és a kristályosán kiváló (+)-savat szűrjük és szárítjuk.

Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém savat és a (-)-a-fenil-etil-amint külön-külön kloroformban oldjuk, majd a két oldatot összeöntjük, s ekkor az alkalmazott félekvivalens rezolválószerrel ugyancsak a (+)-sav só kristályosodik ki, míg a (—)-sav enantiomer szabad állapotban a kloroformos oldatban marad. Az elválasztás még ennél is kedvezőbb, ha a racém savat víz és kloroform oldószerek együttes alkalmazásával oldjuk és a két oldószerfázist tartalmazó keverékhez adjuk a félekvivalens (—)-o-fenil-etil-amin kloroformos oldatát. Az igy kapott (+)-sav-(-)-a-fenil-etil-amin sót szűréssel nyerjük ki, majd a korábban ismertetett módon dolgozzuk fel, s így kristályos (+)-savat kapunk. Az elválasztáshoz felhasznált (-)-a-fenil-etil-amint a vizes anyalúgokból lúgosirás után elválasztjuk, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, ez utóbbi esetben az oldatot bepároljuk és a maradékként 'kapott (—)-a-fenil-etil-amint rezolváláshoz ismételten felhasználjuk. Szükség esetén a (—)-sav enantiomert a rezolválás szűrletéből savanyítással, illetőleg kloroformos oldatok beparlásával nyeljük ki.

Találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be anélkül azonban, hogy az oltalmi kört korlátoznánk:

1. példa

5,0 g (0,024 mól) racém savat 20 ml vízben szuszpendálunk és 5 normál nátrium-hidroxiddal pH= 7-en oldjuk. Hozzáadunk 1,41 g (0,012 mól) (—)-a-fenil-etil-amint, amit előzőleg 10 ml vízben 2 normál sósavval pH= 7-en oldottunk. A kristályosán kivált diasztereomer sót leszűrjük, 5 ml vízben szuszpendáljuk és 1 ml 37 t%-os sósavval a (+)-savat kicsapjuk, szűrjük. Tömeg: 2,1 g (84%) [a]|)0 = +32° (c:l, kloroform).

Az egyesített anyalúgokat további 1 ml 37%-os sósavval savanyítjuk, a kivált (—)-savat szűrjük, tömege: 2,7 g [a]£)°= -31° (c:l,kloroform).

2. példa

15,0 g (0,071 mól) racém savat 80 ml kloroformban oldunk, és 40 ml kloroformban oldott 4,23 g (0,035 mól) (-)-a-fenil-etil-amint adunk hozzá. A kristályosán kiváló diasztereomer sót szűrés és szárítás után 50 ml vízben szuszpendáljuk és 5 ml 37 t%-os sósavval a (+)-savat kicsapjuk. Tömeg: 6,4 g (85,2%) [ct]pj°= +37* (c:l,kloroform).

A kloroformos anyalógot bepároljuk, a maradékhoz 20 ml vizet és 5 ml 37%-os sósavat adunk, a kivált (—)-savat szűrjük, szárítjuk. Tömeg: 8,3 g [° ]f>0= —31° (c:l, kloroform).

3. példa

10,6 g (0,05 mól) racém savat 70 ml kloroformban oldunk 20 ml vizet adunk hozzá és keverés közben

3,0 g (0,025 mól) (->a-fenil-etil-amin 35 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük bele. A kivált diasztereomer sót szűrjük, szárítás után 35 ml vízben szuszpendáljuk és 3 ml 37 t%-os sósavat adunk hozzá.

2