196048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1 96.048 a) 1 -[3’,4-bisz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-fenil]-8- -bróm-okt-1-in 3,33 g 3,4-bisz(tetrahidropiraníl-2 -oxi)-feniI-acetilén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához -78 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten vízmentes nitrogén alatt 45 perc alatt 6,9 ml n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, az elegyet egy órán át hűtőfürdőn keverjük, majd előbb 5,1 ml 1,6-dibróm-hexánt és utána 7 ml vízmentes 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidiont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és az 5e) példában leírtakkal analóg módon feldolgozzuk. Oszlopkroinatografálás után (10:1 arányú toluol(diizopropil-éter elegy) 3,55 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): 1,20-2,56 (m, 22H), 3,23-4,23 (m, 6H), 5,25-5,53 (m, 2H), 6,73-7,20 (m, 3H). b) l-[3',4-bisz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-fenil]-l 1- -(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-hexadeka-l ,9-diin Az 5d) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,82 g 3-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-okt-l-in, 3,13 ml n-butil-lítium-oldat, 1,86 g, a 14a) példa szerint előállított termék és 4,5 ml hexametil-foszforsav-triamid reagáltatásával, majd oszlopkromatografálással (4:1 arányú petroléter-éter elegy) 2,26 g cím szerint vegyületet állítunk elő. *H-NMR (CDCIj): 0,67-2,50 (m, 35H), 1,07 (s, 9H), 3,334,45 (m, 5H), 5,23-5,43 (m, 2H), 6,85-7,80 (m, 13H). c) A 14b) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznál 3-(tercier butil-dífenil-szilil-oxi)-okt-l-int a következőképpen állítjuk elő: 2,03 g okt-l-on-3-01 és 1,32 g imidazol 20 ml vízmentes dimetil-formamjddal képezett oldatához 0 °C- on keverés és vízmentes nitrogén bevezetése közben 5 ml tercier butil-difenil-klór-szilánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml diklór-metánnal hígítjuk és egymásután vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnál vetjük-alá (8:1 arányú petroléter-toluol elegy), 5,34 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (CDCI3). 0,63-1,87 (m, 11H), 1,10 (s, 9H), 2,28 (d, 1H), 4,134,43 (m, 1H), 7,15-7,80 (m, 10H). d) l-[3’,4 -bisz(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenil]-l 1 - hidroxi-hexadeka-1,9-diin 2,23 g, a 14b) példa szerint előállított vegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 0-5 °C-on keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 9 ml tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot (1 möl/liter) csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (VRK: 3:2 arányú petroléter-éter elegy). A reakció 4 óra alatt teljesen lejátszódik. Az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük és az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. Oszlopkromatografálás után (3:2 arányú n-hexán/éter elegy) 1,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. - ‘ ]H-NMR (CDCI3): 0,67-2,53 (m, 36H), 3,334,43 (m, 5H), 5,20-5,43 (m, 2H), 6,80-7,15 (m, 3H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 e) l-(3’,4 -dihidroxi-fenil)-l 1 -hidroxi-hexadeka-í ,9-diin Az 5f) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,40 g, a 14d) példa szerint előállított vegyületet 30 ml vízmentes etanolban 0,07 g piridinium-toluol- 4-szulfonát jelenlétében kezelünk. Oszlopkromatografálás után (1:3 arányú petroléter-éter elegy) 46—48 °C-on olvadó kristályok alakjában0,73 g cím szerinti : 0,67-1,93 (m, 19H), 2,00-2,50 (m, 4H), 4,174,57 (m, 3H), 6,50-7,00 (m, 3H). vegyületet kapunk ‘H-NMR (CDCIj) 15. példa l-(3 ,4 -dihidroxi-fenil)-l-hidroxi-l 1-fenil-undeka-1,9-diin, a) l-[3’,4’-bisz(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenil]-deka-1,9-diin 0,237 g lítium-acetilid/etilén-diamin komplex (95%) fölé 2,1 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot rétegezőnk és vízmentes nitrogén alatt szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A <-8 °C-ra lehűtött elegyhez 8 -9 °C-os hőmérsékleten 1,0 g l-[3 ,4 -bisz(tetrahidropiranil-2 -oxi)-fenill-8-bróm-okt-l-in 1,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük óvatosan. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az élegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és az 5e) példában ismertetett eljárással analóg módon feldolgozunk. Oszlopkromatografálás után (4:1 arányú petroléter-éter elegy) 0,689 g cím szerinti vegy ületet kapunk. *H-NMR (CDCI3): 1,30-2,55 (m, 25H), 3,334,20 (m, 4H), 5,23-5,47 (m, 2H), 6,83-7,15 (m,3H). b) 1 -[3 ,4 -bísz(tetrahidropiranil-2”-oxi)-feniI]-11 --0X0-11-fenil-undeka-l ,9-diin 0,64 g, a 15a) példa szerint előállított vegyületet 10 ml vízmentes trietjl-aminban oldunk, majd keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben előbb 0,18 ml benzoil-kloridot, majd 0,032 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(lI)kloridot és 0,015 g réz(I)jodidot adunk hozzá. (VRK: 2:1 arányú petroléter-éter elegy). A reakció befejeződése után az elegyet 50 ml éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék oszlopkromatográfiás tisztítása (3:1 arányú petroléter-éter elegy) után 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk. ^H-NMR (CDCIj): 1,25-2,10 (m, 20H), 2,15-2,67 (m, 4H), 3^04,20 (m,4H), 5,23- -5,47 (m, 2H), 6,80-8,17 (m, 2H). c) l-[3’,4’-bisz(tetrahídropíranil-2”-oxi)-fenil]-l 1--Iiidroxi-11-fenil-undeka-l ,9-diin 0,64 g, a 15b) példa szerint előállított vegyületet 3 ml metanolos cérium(III)klorid-oldatban (0,4 mól/liter) oldunk és szobahőmérsékleten keverés és vízmentes nitrogén-bór-hidridet adunk hozzá. Harminc perc múlva 1,2 ml 7-es pH-jú puffer-oldat hozzáadásával megbontjuk. Ezután 10 ml diklór-metánt és 1 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk és a vizes réteget kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vá-12
