195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 195966 22 (például n-hexén, benzol vagy toluol); amidok (például formamid, N,N-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid); ketonok (például aceton, rnetil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton); vagy nitrilek (például acetonitril vagy propionitril); továbbá dimetil-szulfoxid, szulfolán, hexametil-foszforamid vagy víz, vagy ezek keveréke jelenlétében. At RbOH általános képletü acilezőszer mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1- -2 mól, 1 mól (II) általános kápletű 7-amino-vegyülotre számítva. A reakcióhömérséklet -80 - +80 ®C, előnyösen -40 - +50 °C, még előnyösebben -30- - +30 °C közötti érték. A reakcióidő a kiindulási vegyűletek, valamint az oldószer fajtájától ób a reakcióhőmérséklettől függően 1 perc és 72 óra közötti, előnyösen 15 perc és 3 óra közötti érték. Amennyiben acilezőszerkónt savhalogenidet használunk, a reakciót savmegkötŐBzer jelenlétében végezzük, a felszabaduló hidrogén-halogenid megkötésére. Erre a célra alkalmas vegyűletek például szervetlen bázisok (például nátrium-hidrogén-karbonát); tercier-aminok (például trietil-amin, ciklohexil-dimetil-amin, piridin, lutidin, -j-collidin, N,N-dimetil-anilin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin vagy N-metil-morfolin; vagy alkilén-oxidok (Így például propilén-oxid vagy epiklór-hidrin). A fenti módon például (VII) általános képletü vegyületet állítottunk elő az E reakcióvázlat szerint. A (III) általános képletü karbonsavat ismert módon nyerjük. (3-2) Eljárás: (X) általános képletü vegyületet, a képletben Rb jelentése acilcsoport, a többi czubsztituenB jelentése a fenti, vagy sóját, vagy észterét (A') általános képletü imidazollal reagáltatjuk, amikoris (Ib) (R° = Rb) általános képletü vegyületeket nyerünk, az F reakcióvázlat szerint. A fenti reakció lényegében azonos az (1) eljárással, ahol az (A1) általános képletü imidazol-vegyületet vagy sóját reagáltatjuk a (X) általános képletü vegyülettel, észterével vagy sójával, és az (Ib) általános képletü vegyület nukleofil szubsztitúcióval nyerjük. A (X) általános képletü vegyületbeh R* jelentése hidroxil-, aciloxi-CBOport. A (X) általános képletü vegyületet a szabad vegyület, sója vagy észtere formájában alkalmazzuk. Ez utóbbi származékok azor nosak lehetnek a (3-1) eljárásnál felsoroltakkal, és ismert eljárásokkal nyerjük őket. Az (A1) általános képletü imidazol-vegyület adott esetben szubsztituált és a 2,3- vagy 3,4-helyzetben kondenzált gyűrűt tartalmaz, amely 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos gyűrű, és további aromás vagy heteroaromás gyűrűvel még kondenzálva lehet. E vegyületet az (A1’) vagy (A2’) képlettel írjuk le, és az (Ib) végterméket (R® = Rb) úgy nyerjük, hogy egy (X) általános képletü. vegyületet egy (A1’) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk (Így az /© csoport a fenti A1 csoportnak felel meg a végtermékben), vagy egy (A2’) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk (így az XD csoport a fenti A2 csoportnak felel meg.) A képletekben B jelentése azonos az (A1) vagy (A2) csoportnál korábban megadott jelentésekkel. Az R11’ és R12’ jelentése szintén azonos a korábban (A) jelentésénél Ru és R12 jelentésekre megadottakkal. Az (A*) imidazol-vegyületeket használhatjuk sóik, például szervetlen sóik (hidro■ klorid-, hidrobromid-, szulfát-, nitrát-, íobzfátsó), Bzerves sóik (formiát-, acetát-, triíluoj—acetát-, meténszulfonát- vagy p-toluol-nzulfonát-só) formájában. Az (A’) általános kápletű vegyületet vagy sóit ismert módon állítjuk elő. A (X) általános képletü vegyületet ,(A’) imidazol-vegyülettel való nukleofil szubsztitúciója önmagában szintén ismert reakció, amelyet általában oldószer, például éter, észter, halogénezett szénhidrogén, szénhidrogén, amid, keton, nitril vagy víz jelenlétében végzünk, melyeket a (3-1) eljárásnál leírtunk, de különböző alkoholok, például metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, etilén-glikol vagy 2-metoxi-etanol szintén használható. Amennyiben az (A1) általános képletü vegyület folyékony, esetenként nagy feleslegben (például 10-200 mól) alkalmazzuk, ily módon az az oldószert helyettesíti. Az (A1) imidazol-vegyületet ilyen esetben valamely, a fentiekben felsorolt oldószerrel elegyítve is használhatjuk. (3-2-1) Eljárás: olyan vegyületeknól, amelyekben R5 jelentése aciloxi-csoport. Az eljárásnál előnyős oldószer a víz, vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és víz keveréke. Vízzel elegyedő szerves oldószer lehet acetonitril. Az (A’) általános képletü nukleofil reagens mennyisége általában 1- -5 mól, előnyösen 1-3 mól, 1 mól (X) általános képletü vegyűletre számolva. A reakcióbőméraéklel 10-100 ®C, előnyösen 30-80 «C közötti érték, a reakcióidő függ a kiindulási vegyűletek típusától, az oldószer fajtájától (a kevert oldószerben a komponensek arányától), valamint a reakcióhőmérséklettől, és általában 30 perc és 5 nap, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti érték. A reakciót előnyösen pH 2-8, különösen a semleges tartomány közelében, pH 5-8 értéken végezzük. A reakció könnyen lejátszódik 2-30 mól ekvivalens jodid vagy tiocianát jelenlétében, például nátrium- vagy kálium-jodid, vagy nátriumvegy kálium-tiocianát jelenlétében. A reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
