195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
18 195964 19 pH 3 és 4 között állandósul. Egy óra múlva újabb 4,6 g (0,07 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk az elegyhez, és pH-jét ismét 3-4-re állítjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az elegyet 3 n sósavoldaltal savas pH-ra állítjuk és addig keverjük, míg a gázfejlődés megszűnik. Az elegy pll-ját nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 1 n sósavoldattal háromszor extraháljuk. A sósavas extraktumokat dietil-éterrel mossuk és 50%-os jeges nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1 g olajos maradékot kapunk. A maradékot Waters Prep 500 nagynyomású folyadékkromatográffal kromatografáljuk, az eluálást 5% dietil-étert tartalmazó hexánnal végezzük. Az első frakciót vákuumban szárazra pároljuk. A hidrogén-klorid-sót a kapott olaj acetonitril-hidrogén-kloridos kezelésével állítjuk elő. A szilárd anyagot szűrjük és dielil-éter-2-propanol elegyből egy második hozadékot nyerünk ki. A két hozadékot egyesítjük és dietil-éter és acetonitril elegyéből átkristályositjuk. 14,0 g (63%) cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 206-208 °C. 21. példa 3oc-(2,6-Dik]ór-fenil)-8a£ -ok tahid roindolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = fenilcsoport, R1 = 2,6-diCl, x = 2] A 20e. példa szerinti kromatográfiás tisztításnál nyert második frakciót vákuumban szárazra pároljuk. A hidrogén-klorid-sót acetonitriles hidrogén-klorid-oldattal állítjuk elő. A termékei acetonitril bői átkristályositjuk. 0,47 g cím szerinti terméket kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 203- 206 “C. 22. példa a) l-(2,5~Diklór-3-tienil)-3-(2~piri-dinil)-2-propen-l-on ((III) általános képlet] 7,9 ml (0,08 mól) piperidinhez nitrogénatmoszférában, jeges hűtés mellett részletekben 6,48 ml (0,108 mól) jógecetet adunk. Az elegyhez ezután 19,7 g (0,184 mól) piridin-2- -karbaldehidet és 18 g (0,09 mól) 2,5-diklór-3-acetil-tiofént adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át mechanikus keverés mellett 60- 70 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jeges vizet adunk hozzá. A sárga szilárd terméket leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk, a terméket levegőn szárítjuk. 17,8 g (68%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 88-90 °Ci b) l-(2,5-Diklór-3-tienil)-3-(2-piridinil)-l-propanon [(IV) általános képlet] 7,8 g (0,027 mól) 22a. példa szerinti terméket 80 ml jégecetben oldunk és 15 mg platina-oxidot adunk az oldathoz. Az elegyet Parr-készülékben rázzuk 3 órán át, 3,-15 x 105 Pa hidrogéngáz-nyomás mellett. Újább 325 mg platina-oxidot adunk hozzá és az elegyet Parr-készülékben 3,45 x 105 Pa hidrogéngáz-nyomás mellett egy éjszakán ét rázzuk. Az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az olajos maradékot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. 6 g (78%) cím szerinti terméket kapunk, halványzöld olaj formájában. c) l-(2,5-Diklór-3-tienil)-3-(2-piridinil)-l-propanol [(IV) általános képlet] 6 g (0,021 mól) 22b. példa szerinti terméket 60 ml vízmentes metanolban oldunk és nitrogénatmoszférában, keverés közben, részletekben 2,4 g (0,062 mól) nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reagálatlan nátrium-bór-hidridet 3 n sósavoldattal elbontjuk. A gázképződés befejeződése után az oldatot vákuumban koncentráljuk. Az oldat pH-ját 3 n nátrium-hidroxid-oldattal bázikusra állítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,3 g (80%) olajos maradékot kapunk. d) 3-(2,5-Diklór-3-tienil)-l,2,3,-5,8,8a(és l,2,3,5,6,8a)-hexahidroindolizin [(IV) általános képlet] 5,3 g (0,018 mól) 22c. példa szerinti terméket 50 ml vízmentes kloroformban oldunk és hozzáadunk 4,5 ml (0,026 mól) etil-diizopropil-amint. Az oldatot jeges fürdőn, nitrogénatmoszférában 5 "C-ra hűtjük, és c.seppenként, keverés közben hozzáadunk 1,9 ml (0,026 mól) tionil-kloridol 10 ml kloroformban oldva. A beadagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 5-10 °C-on tartjuk, ezután az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformot vákuumban szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, és az olajos mara-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
