195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
20 195964 21 dákhoz 100 ml vizet adunk. Az elegyet vizzel eldörzsöljük, és a sárga, vizes oldatot az oldhatatlan anyagról óvatosan leöntjük. A fenti vizes oldathoz nitrogénatmoszférában 6.1 g nátrium-bór-hidridet adunk részletekben, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagálatlan nátrium-bór-hidridet 3 n sósavoldattal elbontjuk, majd az elegyet 12%-os nálrium-hidroxid-oldattal meglúgosiljuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokal vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a dietil-étert vákuumban elpárologtatjuk. 3,8 g (78%) cím szerinti nyersterméket kapunk, olajos maradékként. e) 3-(2,5-Diklór-3-tienil)-ok tahid roindolizin-hidrogén-k lórid [(I) általános képlet, A = 3-tienil-csoport, R1 = 2,5-diCl, x = 2] 3,8 g (0,0139 mól) 22d. példa szerinti terméket 50 ml jégecetben oldunk és 235 mg platina-oxidot adunk hozzá. Az elegyet Parr-készülékben 3,45 x 105 Pa hidrogéngáznyomás mellett egy éjszakán át rázatjuk. Ezután újabb 235 mg platina-oxidot adunk az elegyhez, és további 5 órán ót 3,45 x 105 Pa hidrogéngáz-nyomás mellett rázatjuk. A katalizátort leszűrjük, az ecetsavat csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk és a maradék pH-ját 12%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen lúgosra állítjuk. A maradékot dietil-éterrel extrahóljuk, az óteres extraktumokal egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomóson koncentráljuk, 3.1 g barna olajat kapunk. A terméket szilícium-dioxidon gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Az 1-9. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 710 mg olajat kapunk, amelyet vízmentes dietil-éterben oldunk, éteres -hidrogén-kloriddal kezelünk és acetonitrilből átkristályosítunk. 490 mg cím szerinti terméket kapunk (11% hozam), olvadáspontja 226,5-227,5 °C. 23. példa a) l-(2-PirazinÜ)-3-(2-piridinil)-2-propen-l-on [(III) általános képlet] 14,1 ml (0,14 mól) piperidinhez nitrogénatmoszférában, jeges hűtés mellett részletekben 11,5 ml (0,2 mól) jégecetet adunk. Hozzáadunk 35,1 g (0,33 mól) piridin-2-karbaldehidet, majd 20 g (0,16 mól) 2-acetil-pirazint. Az elegyet gőzfürdőn, nitrogénatmoszférában 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos oldatot 10%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradókot szilícium-dioxidon gyors oBzlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát-hexán eleggyel végezzük, 10, 20 és 30%-os lépcsőzetes grádiens-elucióval. A fő komponensnek megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 16,4 g cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 113-115 °C. b) l-(2-Piraziníl)-3-(2-piridinit)-lpropanol [(IV) általános képlet] 14,8 g (0,07 mól) 23a. példa szerinti terméket nitrogénatmoszférában, részletekben 10.6 g (0,28 mól) nátrium-bór-hidrid 250 ml 2-propanollal készült szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az elegyet elővigyázatosan adagolt 3 n sósavoldattal megsavanyiljuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokal vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 17.6 g cím szerinti nyersterméket kapunk, barna olaj formájában. c) 1,2,3,5,8,8a- és l,2,3,5,6,8a-Hexahidro-3-(2-piridinil)-indolizin [(VI) általános képlet] 12 g (0,056 mól) 23b. példa szerinti előállított l-(2-pirazinil)-3-(2-piridinil)-l-propanol és 13,6 ml (0,078 mól) etil-diizopropil-amin 20 ml kloroformmal készült oldatához 5-10 °C-on nitrogénatmoszférában 45 perc alatt cseppenként 5,7 ml (0,078 mól) tionil-kloridot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán ót keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 100 ml vizet adunk hozzá, és részletekben 6,33 g (0,17 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 16 órán ót keverjük. Az elegyet 3 n sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban 2,58 x 103 Pa nyomáson, majd 6,45 Pa nyomáson elpárologtatjuk. 3,18 g (28%) cím szerinti nyersterméket kapunk, barna olaj formájában. d) Oktahidro~3-(2~pirazinil)-indolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = 2-pirazinil-csoport, x = 0] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
