195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
16 195964 17 son (6,45 Pa) 4 órán át tovább koncentráljuk. A hidrogén-bromid-sót terc-butanolban állítjuk elő, és metanol és terc-butanol elegyéből kétszer átkristélyositjuk 7,4 g (71%) cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 197,5- 200 °C. 19. példa 3cc-(2-Ciano-fenil)-8aß -ok tahi drain dolizin-hidrogén-klorid [(I) általános képlet, A = fenilcsoport, R* = -CN, x = 1] 8.0 g (0,0286 mól) 3cc-(2-bróm-fenil)-8a/)oktahidroindolizin (amelyet a 16. példa szerint állítottunk elő) 29 ml vízmentes piridinnel készült oldatához argonatmoszférában 3,84 g (0,042 mól) réz(I)-cianidot és 0,15 g (0,129 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 65 órán ét forraljuk. A reakcióelegyet dietil-éter és koncentrált ammóniaoldat között megosztjuk. Az éteres fázist ammóniával, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldatot celiten átszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 5,6 g barna olajat kapunk, amelyet éteres hidrogén-klorid-oldat és acetonitril elegyében hidrogén-klorid-sóvá alakítunk. A sót metanol és acetonitril elegyéből kétszer átkristályoBÍtva 4,36 g (58%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 236-239 “C. 20. példa a) 2,6-Diklór-oc-[ 2-(2-hid roxi-e iil)-lpiperidinil]-fenil-acetonitril 71,5 g (0,31 mól) 2,6-diklór-benzaldehidet adunk 45 perc alatt 40 g (0,31 mól) 2-piperidinetanol és 20,2 g (0,31 mól) kálium-cianid 100 ml 3 n sósavoldattal készült oldatához Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot hexánnal kétBzer eldörzsöljük, és a hexánt dekantáljuk. 80,6 g (83%) cím szerinti nyersterméket kapunk, olaj formájában. b) 2-(l-[ (Ciano-/2,6-diklór-fenil)~ metil]-2-piperidinil-etil}-4-metil-benzolszulfonát [(VII) általános képlet] 49.0 g (0,257 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk részletekben 80,6 g (0,257 mól) 20a. példa szerinti előállított nyerstermék 83 ml piridinnel készült, hűtött oldatéhoz, az elegy hőmérsékletét közben 5 és 10 °C között tartjuk. Az elegyet hűtés közben 2,5 órán át keverjük, majd 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet dietil-éter és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. Az étereB fázist sóoldattal, 4 rész 1 n sÓBavoldattal és 3 rész 3 n sósavoldattal mossuk. Az éteres fázist aktívszénnel tisztítjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 66,3 g (55%) cím szerinti nyersterméket kapunk, narancsszínű olaj formájában. c) 3-Ciano-3-(2,6-Diklór-fenil)-ok tahidroindolizin [(VIII) általános képlet] 64,2 g (0,137 mól) 20b. példa szerinti nyerstermék 342 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 15 perc alatt, argonatmoszférában hozzácBepegtetjük 0,137 mól nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz (melyet 6,60 g 50%-os nátrium-hidridből nyertünk, az olaj dietil-éteres kimosásával). A reakcióelegy hőmérsékletét jeges fürdővel 20 és 30 °C között tartjuk. Az elegyet 1 órán ót szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyel ezután óvatosan sóoldatba öntjük, és dietil-éterrel extrahóljuk. Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot celiten ét szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 42,1 g cím szerinti nyers terméket kapunk, vörösesbarna olaj formájában. d) 3-(2,6-Diklór-fenil)-l,5,6,7,8,8ahexahidro-2H-indolizinium-perklorát [(IX) általános képlet] 13.0 ml (0,151 mól) 70%-os vizes perklórsavoldatot adunk 42,1 g (0,142 mól) 20c. példa szerinti nyerstermék 400 ml 2-propanollal készült oldatához. A reakcióelegy felett nitrogéngózt fű válunk át, nátrium-hipokloritos csapda alkalmazása mellett. 16 óra elteltével a szilárd anyagot összegyűjtjük és metanol és 2-propanol elegyéből ótkristályosítjuk. 27,2 g (52%) cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 133-141 °C. e) 3x (2,6-Diklór-fenil)-8aß -ok t ah idroin dolizin-hidrogén-klór id [(1) általános képlet, A = fenilcsoport, R‘ = 2,6-diCl, x = 2] 27.0 g (0,073 mól) 20d. példa szerinti termék 73 ml metanollal készüli szuszpenziójához 6,9 g (0,11 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyhez 20 percen át metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, míg a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
