195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

14

195964

15

2. táblázat

Példa

száma

(a) általános képletű csoport

Olvadáspont

(°C)

(forma)

12a.

2,6-difluor-fenil-149-153

(HC1)

12b.

2,6-difluor-fenil-228-231

(HC1)

13a.

2,3,4-triklór-fenil-98-100

(bázis)

13b.

2,3,4-triklór-fenil-219-236

(bomlás) (HC1)

14a.

2,5-diklór-fenil-180-190

(HC1)

14b.

2,5-diklór-fenil-230-242

(bomlás) (HC1)

15a.

2-klór-6-fluor-fenil-70-72

(bázis)

15b.

2-klór-6-fluoi—fenil-205-210

(HC1)

16. példa

3oC-Ciklohexil-8aß-oktahidroindolizinhidrogén-klorid

[(I) általános képlet, A = ciklohexilcsoport, x = 0]

20 g l-fenil-3-(2-piridinil)-2-propen-l-on 96 ml jégecettel készült oldatát Parr-készülékben 4,14 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, 2,95 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátor felett. A hidrogénezést 13 napon keresztül folytatjuk, a 2., 3. és 4. napon újabb 2,95 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort, az 5. napon

5,9 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort adunk az elegyhez. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter és nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kugelrohr-feltéttel 110- 160 “C-on 154,8 Pa nyomóson desztilláljuk.

9,89 g olajat kapunk. Az olajat Waters Prep 500 preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5% etil-acetát és 95% hexán elegyével végezzük. Az első fő komponenst tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. 3,45 g narancsszínű olajat kapunk, amelynek hidrogén-klorid-sóját metanol, etil-acetát és hidrogén-klorid elegyéből állítjuk elő. A szilárd terméket diklór-metán és tetrahidrofurán elegyéből kétszer átkristályosítva 2,74 g (14%) cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 199-202 °C (bomlás közben).

17. péld a

3- (2-Mciil-ciklobexil)-ok tahid roindolizinhi drog én-klór id

[(I) általános képlet, A = ciklohexilcsoport, R1 = 2-CIb, x = 1]

11,0 g (0,043 mól) l-(2-metil-fenil)-3-(2--piridinil)-2-propen-l-on 100 ml jégecettel készült oldatát Parr-készülékben

3,45 x 105 Pa nyomáson 2,6 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátor felett 20 hidrogénezzük. A hidrogénezést 5 napon keresztül folytatjuk. A 2., 3. és 4. napon újabb

2,6 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet nótrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 25 dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors OBzlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluólást etil-acetát és hexán 30 5:95 arányú elegyével végezzük. A harmadik

komponensként megjelenő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A hidrogén-klorid-sót dietiléter és hidrogén-klorid elegyéből állítjuk elő, és a 35 terméket dietil-éter és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. 360 mg (3,2%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 197-198,5 °C.

40 18. példa

3oc- (2-/Me til-tio/-fenil) -8aß -ok tahidroindolizin-hidrogén-brom id

45 [(I) általános képlet, A = fenilcsoport,

R1 = ClhS-, x = 1]

29,8 ml (0,048 mól) 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-litium-oldatot adunk 5 50 perc alatt, nitrogénatmoszférában 8,9 g lb. példa szerint előállított, szabad bázis formájában lévő 3a:{2-bróm-fenil)-8aí-oktahidroindolizin 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához. Az elegyet 2 órán ót keverjük. 55 Hozzáadunk újabb 20 ml (0,031 mól) 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 50 percen át keverjük. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 10 ml (0,11 mól) dimetildiszulfidot. A reakció- 60 elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet dietil-éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtat- 65 juk. Az olajos maradékot csökkentett nyomá-9