195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 195964 3 A találmány tárgya eljárás oktahidroindolizin-származékok és savaddíciós sóik, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a fenti vegyületek köztitermékei előállítására. 3-aril-oktahidroindolizinekét ismertetnek Murakoshi I.[Yakugaku Zasshi, 78, 594-597 (1958), referálva: Chemical Abstracts 52, 18409b-18410e (1958)], Nagai Y. és munkatársai [Chera. Pharm. Bull. 27 (5), 1159-1168 (1979)], és Stetter H, éB munkatársai [Journal of Heterocyclic Chemistry 14, 573-581 (1977)]. Az 1-fenil-indolizin Reinecke M.G. és munkatársai munkájából [Journal of Organic Chemistry 31, 4215-4220 (1966)] ismert. Kinazolidineket ismertet Rogers M.E. [J. of Medicinal Chemistry 18 (11), 1126-1130 (1975)], míg az oktahidropirrokolinok Lions F. munkájából [Proc. Royal Soc., N.S. Wales 73, 240- -252 (1940)] ismertek. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képlelű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A találmány tárgya további eljárás hatóanyagként egy fenti (I) általános képletü vegyületet vagy annak savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A leírásban a fenti (I) általános képletü vegyületek köztitermékeinek előállítását is ismertetjük. A találmány szerinti eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében A jelentése A-C gyűrürendszerként fenil-, naftil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, tienil-, vagy pirazinilcsoport kialakításéhoz szükséges atomok, R1 jelentése egymástól függetlenül ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1 vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, 4-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, halogénatom, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 4-8 szénatomos alkinilcsoport, és x értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése fenilcsoport kialakításához szükséges csoport, akkor i) x értéke 1, 2 vagy 3, és ii) ha x értéke 1, akkor R1 jelentése p-helyzetű fluoratomtól eltérő. A találmány szerinti eljárással elóállitott gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy fent meghatározott (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak, azokat is beleértve, amelyek képletében A jelentése fenilcsoport, és x értéke 0, illetve A jelentése fenilcsoport, x értéke 1, és R1 p-helyzetü fluoratomot jelent. Még közelebbről, A fenilcsoport; naftilcsoport; 3-7 szénatomos c.ikloalkilcsoport, például ciklopentilvagy ciklohexilcsoport; tienilcsoport, például 2- vagy 3-tienil-csoport; vagy pirazinilcso- 5 port, például 2-pirazinil-cBoport kialakításához szükséges atomokat jelent. R1 jelentése közelebbről például egymástól függetlenül két szubsztituens lehet, amelyek az A-gyürűhöz kapcsolódnak, ha x 10 értéke 2, a fenti szubsztituensek például cianocsoport; halogénatom, például flour-, klór-, bróm- vagy jódatora; 1-5 szénatomos alk ilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, vagy szek-butil-csoport; 1-4 szénatomos al- 15 koxicsoport, például metoxi-, etoxi-, vagy izopropoxicsoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio- vagy etil-tio-csoport; 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, például egymástól függetlenül egy vagy több 20 halogénatommal, így fluor-, klór-, brómvagy jódatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, például trifluor- metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport; 4-8 ezénatomos alkenilcsoport, például hexenilcsoport; vagy 25 hidroxilcsoporttal szubsztituált 4-8 szénatomcs alkinilcsoport, például 6-hidroxi-l-n-hexinil-csoport lehet. Az (I) általános képletü vegyületek ben az A-R1 gyürűrendszer például olyan fenil- 30 gyűrűt jelent, ahol x értéke 1, 2 vagy 3 és R1 jelentése halogénatom, így orto-halogénfenil-csoportot, például orto-bróm-fenil-, orto, orto-fluor, klór-fenil- vagy orto, orto-difluor-fenil-csoportot jelent, és különösen 35 olyan csoportokat, ahol x értéke 1, 2 vagy 3, például 1, és az Rl szubsztituensek közül legalább az egyik orto-helyzetben van a fenilgyürűn. A találmány szerinti eljárás például az 40 alábbi vegyületek előállítására vonatkozik: 3- (2-bróm-fenil)-oktahidroindolizin, 3-(3-metoxi-fenil)-oktahidroindolizin, 3- (2-metoxi-fenil)-oktahidroindolizin, 3- (1-naftil )-ok tahid roindolizin, 45 3-(4-bróm-fenil)-oktahidroindolizin, 3- (2-klór-fenil)-oktahid roindolizin, 3- (2-metil-fenil)-oktahid roindolizin, 3-[2-(trifluoi—metil)-fenil]-ok tahid roindolizin, 3- [ 4-(n-propil)-fenil]-oktahidroindolizin, 50 3- (2,4-diklór-fenil)-oktahid roindolizin, 3- (3-bróm-fenil)-oktahidroindolizin, 3- (2,6-difluor-fenil)-oktahidroindolizin, 3- (2,3,4-triklór-fenil)-oktahidroindolizin, 3- (2,5-diklór-fenil)-oktahidroindolizin, 55 3. (2-klór-6-fluor-fenil)-oktahidroindolizin, 3-ciklohexil-oktahid roindolizin, 3- (2-metil-ciklohexil)-oktahídroindolizin, 3- [2-(metil-tio)-fenil]-oktahidroindolizin, 3- (2-ciano-fenil)-oktahidroindolizin, 50 3-(2,6-diklór-fenil)-ok tahid roindolizin, 3-(2,5-di klór-3-tienil)-ok tahid roindolizin, oktahidro-3-(2-pirazinil)-indolizin, és 3- [4-(l-ciklohexén-l-il)-fenil]-oktahidroindolizin. 65 3
