195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 195964 5 Az (I) általános képletű vegyületek különféle izomer formákban létezhetnek, a találmány szerinti eljárás az egyeB enantiomerek, diasztereomerek, racemálok, és tetszőleges arányú izomerelegyek előállítására vonatkozik. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek 3-helyzetben Bzubsztituálva vannak, és így az (la), (Ib), (Ic) és (Id) szerkezetek formájában létezhetnek, a fenti szerkezetekben a 8a kötéssel hidrogénalom kapcsolódik. Az (la) és (Ic), illetve (Ib) és (Id) szerkezetek egymás enantiomerjei. A leírásban a 3cc, 8afl jelölés az egyeB vegyületek nevében az (la) és (Ic) szerkezetek jelölésére szolgál, a Chemical Abstracts-beli használatnak megfelelően, és az íb nyilvánvaló, hogy egy fenti 3oc, 8a0-vegyület a két, (la) és (Ic) enantiomerből álló racemátot jelenti. Hasonlóképpen, a 3oc, 8aoc jelölés az (Ib) és (Id) szerkezetű vegyületpárt jelenti. Az enantiomerek rezolválásával - amelyet a leírásban szintén ismertetünk - természetesen előállíthatok az egyes, optikai tükörképek nélküli enantiomerek is, ezeket az egyes enantiomereket (-) vagy (+) jelöléssel látjuk el, attól függően, hogy a polarizált fényt melyik irányba forgatják el. Az (I) általános képletű vegyületek sói alatt azok savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, perklór- Bavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolBavval, tejsavval, piroszólősavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almaBavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, szalicilsavval, p-amino-szalicilsavval, 2- fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzoe savval, készült sóit, illetve szaccharinnal készült sóit értjük. A fenti savakat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad báziB formájában lévő (I) általános képletű vegyületet a savval reagáltatjuk, majd a sót kinyerjük. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1., 2. vagy 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a piridin-2-karbaldehidet egy (II) általános képletű ketonnal - a képletben Y jelentése metilcsoport -, például egy szubsztituált acetofenonnal vagy heteroaril-metil-ketonnal kondenzáljuk, (III) általános képletű kalkonszármazékot kapva. A kondenzálást a Claisen-Schmidt kondenzációs reakció körülményei között hajthatjuk végre, például rövidszénléncú alkanol oldószerben, -30 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 °C körüli hőmérsékleten, valamely alkálifém-hidroxid jelenlétében. A kondenzációt a Knoevenagel-reakció körülményei között is lejátszathatjuk, ammónia vagy egy primer vagy szekunder amin katalizátor és egy karbonsav jelenlétében. Például a kondenzálást piperidin és ecetsav jelenlétében végezzük, szobahőmérsékletnél magasabb - például 50 és 100 °C közötti - hőmérsékleten. A kapott (III) általános képletű kalkonszármazékot katalitikusán hidrogénezve, és egyidejűleg ciklizálva, savas körülmények között (I) általános képletű 3-szubsztituált ok tahid rolizin-származékot kapunk. A hidrogénezést nemesfém-katalizátor - például platina, palládium, ródium vagy ruténium, előnyösen szénhordozós platina vagy ródiumkatalizátor, vagy nikkel - felett végezhetjük. Oldószerként alkánsavat vagy rövidszénléncú alkanolt használhatunk. A reakció elősegítésére ásványi savat - például sósavat vagy perklórsavat - is adhatunk a reakcióelegyhez. A hidrogénezést szobahőmérséklet és közel 100 °C közötti hőmérséklet-intervallumban játszathatjuk le, a hidrogéngéz nyomása 2,07 x 105 - 2,07 x 107 Pa között lehet. A fenti eljárást előnyösen nem alkalmazzuk abban az esetben, ha az A-gyűrűben hidrogénezésre érzékeny CBoport van. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárást előnyösen abban az esetben használjuk, ha az A-gyűrű fenil-, naftilvagy furanilcsoportot jelent. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás nem alkalmazható abban az esetben, ha az (a) általános képletű csoportban katalitikus hidrogénezésre érzékeny csoport - például szén-szén kettős kötés, szén-szén hármas kötés, cianocsoport, piridingyűrű vagy tiolengyűrű - van. Ha az A-C-gyűrű fenilcsoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással ródium-katalizálta kimerítő hidrogénezéssel 3- -ciklohexil-oktahidrolizin-származékot kapunk. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű 3-szubsztituált oktahidrolizin-származékokat az alábbi reakciólépésekkel állítjuk elő. A (III) általános képletű kalkon-származékot katalitikusán hidrogénezve (IV) általános képletű telített ketont - a képletben Z jelentése oxocsoport - kapunk. A ketont redukálással (IV) általános képletű alkohollá - a képletben Z jelentése H,OH alakítjuk, a redukálást nát-ium-bór-hidriddel végezzük. A kapott (IV) általános képletű alkoholt - a képletben Z jelentése H,OH - hidrogén-bromiddal, tionil+loriddal, tozil-kloriddal vagy mezil-kloriddal kezelve (V) általános képletű piridiniumsót kapunk. A piridiniumgyűrüt nátrium-bór-hid-iddel részlegesen redukálva (VI) általános Képletű olefinekből álló elegyet kapunk, amelyet enyhe körülmények között katalitikusán redukálva (I) általános képletű 3-szubsztituált oktahidroindolizin-származékokal kapunk. A 3. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a piperidin-2-etanolt egy (II) általános képletű aldehiddel - a képletben Y jelentése hidrogénatom -, például szubsztituált benzaldehiddel, és egy alkálifém-cianiddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 •1
