195958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-tiazol-ecetsav-származékok előállítására
7 195958 8 verés kizen 2,4 liter alkohollal elegyítjük, majd 0 °C-ra hűtjük, a kiváló terméket szűrjük, slőbb 350 ml 6:1 arányú alkohol-viz-eleggyel, majd 450 ml alkohollal mossuk és utána 1600 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten, majd mágasvákuumban szárítjuk. 34,7 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-hidroxiimino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-3-triazinil)-tio]-metil}-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk; a termék 5,9% etanolt és 4,9 ml vizet is tartalmaz. Kitermelés: '77,5%. Mikroanallzis: Ci7HnNsNa207S3 képletre [(584,151) 4- 5,9% etanol 4 4,9% viz] számitott: C% = 34,24; H% = 3,48; N% = 17,10; talált: C% = 33,79; H% = 3,20; N% = 17,24. 2. példa a) 200 ml allil-alkoholhoz 2 °C-on részletekben 4,30 g 99%-os nátrium-hidridet adunk. A gázfejlódés befejeződése után 40,0 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-hidroxilmino)-ecct8av-etil-észtert adunk egy részletben hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban 40 ml oldószert desztillálunk le és a maradékot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A terméket szűrjük, etil-acetáttal és tercier butil-metil-éterrel mossuk és magasvákuumban állandó BÚlyig szárítjuk. A 2- -*(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-hidroxiimino)-ecetsav-allil-észter nátriumsóját kapjuk. Kitermelés: 35,2 g (78,0%). b) 240 ml allil-alkoholhoz -78 °C-on 62 ml n-butil-litiumot csepegtetünk (1,6 mólos hexános oldat), az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni ób 100 ml oldószert vákuumban eltávolítunk. Ezután 21,5 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-hidroxiimino)-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A terméket szűrjük, etil-acetáttal és tercier butil-metil-éterrel mossuk és magasvákuumban állandó súlyig szárítjuk. A 2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-(szin-hidroxiimino)-ecetsav-allil-észter kapott lltiumsója 260 °C felett olvad. Kitermelés: 17,7 g (76,0%). c) 337 g kálium-hidroxidot 2 liter allil-alkoholban oldunk, 3 liter toluollal elegyítjük és az eleyet vákuumban (20 Pa) bepároljuk. További 3 liter toluol hozzáadása után ismét bepároljuk. A maradékot 9 liter allil-alkoholban felvesszük, majd 645 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (szin-hid roxiimino)-ecetsav-etilészterrel elegyítjük és 45 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket szűrjük, majd 1 liter allil-alkohollol, 8 liter etil-acetáttal és 2,5 liter tercier butil-metil-éterrel mossuk, s magasvákuumban 40 °C-on állandósúlyig szárítjuk. A 2-(2-amino-4-tiazolil)-2--(szin-hidroxiimino)-ecetsav-allil-észter káliumsóját kapjuk. Kitermelés: 728 g (90,0%). ]HNMR-spektrum (CDaJzSO-ben: minden esetben jelzések 9,20 (s, széles, 2H); 5,96 (s, 1H); 6,3-5,0 (m, 3H); 4,66 (d, J = 6,5 Hz, 2H) ppm. 3. példa 4,60 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-hidroxiimino)-ecetsav-allil-észter-litiumsót 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk, majd 3,4 ml frissen desztillált allil-bromiddal cseppenként elegyítjük. A hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyhez 15 perc elteltével telitett ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vizzel és telitett nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tercier butil-metil-éterből átkristályositjuk. A kapott 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-alliloxiimino)-ecetsav-allil-észter 106-107 °C-on olvad. Kitermelés: 4,0 g (75,9%). 4. példa a) 360 ml, 0,5 mól kálium-allilátót tartalmazó allil-alkoholos kálium-allilátoldathoz 82 g (0,38 mól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szinhidroxiimino)-ecetsav-eül-észtert adunk. A szuszpenziót 20 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük, majd a kiváló terméket szűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk és vákuumban (1600 Pa) szárítjuk. A 2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-(szin-hidroxiimino)-ecetsav-allil-észter káliumsóját kapjuk. Kitermelés: 74,6 g (74,0%). b) 39,5 g fenti káliumsót szobahőmérsékleten 450 ml vízmentes acetonban oldunk, 5 g kálium-jodidot ' és 26,9 g klór-ecetsav-tercier butil-észtert adunk hozzá, majd argon-atmoszférában 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 750 ml etil-acetát és 750 ml víz elegyébe öntjük, alaposan keverjük, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget 400 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesitett etil-acetátos fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 540 ml toluolból átkristályositjuk. A kapott 2-(-2-amino-4-tiazolil)-2-szin-{[( tercier butoxikarbonill-metoxi]-iminoj-ecetsav-allil-észter 136-138 °C-on olvad. Kitermelés: 42,6 g (87,0%). c) 21,5 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-szin-{[ (tercier butoxikarboniI)-metoxi J-imino}-ecetsav-allil-éBztert 150 ml vízmentes acetonitrilben szuBzpendálunk. Keverés közben argon-atmoszférában egymás után 120 ml palládium(II)acetátot, 0,5 ml trietil-foszfitot és 5,3 ml N-metil-pirrolidint adunk hozzá és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
