195958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-tiazol-ecetsav-származékok előállítására
5 195958 6 juk, amelyeknek fl-laktám-gyűrűjében levő aminocsoport (Q) általános képletü helyettesitőt hordoz. A (IV) általános képletü vegyületek önmagában ismert vegyület-családhoz tartoznak és e vegyület-család ismert képviselőivel analóg módon a kívánt, antimikróbás hatású mono-/3-laktámokká, cefalospor inokká és penicillinekké alakíthatók. Eljárásunk további részleteit példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban továbbá a találmányunk tárgyát képező eljárásnak a korábbiakban említett antimikróbás hatású végtermékké történő átalakítását is bemutatjuk. I. példa a) 33,7 g (600 millimól) kálium-hidroxidot 200 ml allil-alkoholban oldunk, 300 ml toluolt adunk hozzá, az enyhén zavaros oldatot leszűrjük és vákuumban 30 °C-on bepároljuk (a viz eltávolítása céljából). Az olajos maradékot 300 ml toluolban felvesszük, és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk. A kapott kálium-allilátot 900 ml allil-alkoholban oldjuk, majd 64,5 g (300 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-hidroxiimino)-ecetsav-etil-észtcrrel elegyítjük. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük, egymásután allil—alkohollal, etil-acetáttal és éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-hidroxi-imino)-ecetsav-allil-észter-kéliumsó 250 °C felett olvad. Kitermelés: 72,8 g (91,5%). b) 76,2 g (287,2 millimól) 2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-(szin-hidroxi-imino)-ecet8av-alliI-é6zter-káliumsót 1,4 liter tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hütjük és keverés közben 20,4 ml (287,2 millimól) acetil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet egy óra múlva kis térfogatra bepéroljuk és 3 liter etil-acetáttal elegyítjük. A kapott oldatot vízzel háromszor mossuk és a vizes extraktumokat 1 liter etil-acetáttal kirázzuk. A sötétszinű szerves fázist aktívszénnel kezeljük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter metilén-kloridban felvesszük, az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából szűrjük, majd 2 liter szén-tetrakloriddal elegyítjük és kis térfogatra bepéroljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, széntetrakloriddal és petroléterrel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott 2- (2-ami no-4- tiazolil)- 2- (szin-acetoxiimino)-ecetsav-allil-észter 144-147 °C-on olvad. Kitermelés: 61,2 g (79,0%). c) 54 g (200 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-acetoxiimino)-ecetsav-allil-észtert nitrogén-atmoszférában 1,4 liter acetonitrilben oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hütjük, egymásután 448 mg (2 millimól) palládium(II)acetátot és 1,72 ml (10 millimól) Irietil-foszfitot adunk hozzá. 5 perc elteltével 23,2 ml (220 millimól) N-metil-pirrolidint adunk hozzá és egy éjjelen át nitrogén-atmoszférában 0 °C-on keverjük. A 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(szin-acetoxiimino)-ecetsav N-allil-N-metil-pirrolidinium-sója kristályosán kiválik. d) 28 ml (248 millimól) N-metil-morfolint, majd 30 perc múlva 74 g (220 millimól) 2,2- -ditio-bÍ3z-benzotiazolt adunk hozzá. Az elegyhez 4 óra alatt keverés közben 42 ml (245 millimól) trietil-foszfit és 200 ml acetonitril oldatát csepegtetjük 0 °C-on. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük. A kikristályosodó anyagot szűrjük, előbb acetonitrillel, majd éterrel mossuk és vákuumban 30 °C-on szárítjuk. A kapott 2- (2-amino-4-tiazolil)-2- (szin-aceto^iimi no)ecetsav-2-benzotiazolil-tioészter 170-172 °C- on olvad. Kitermelés: [a c) és d) lépésre együtt): 59,6 g (78,7%). e) (29,6 g (80 millimól) 7-amino-3-{[(2,5- dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-3-triazinil)-tio]-metil}-3-cefém-4-karbonsaval 560 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, 24,8 ml (176 millimól) trietil-amint adunk hozzá, 0 °C-ra hütjük és 80 ml vizet adunk hozzá. A kapott átlátszó oldathoz 38 g (100 millimól) szilárd 2-(2-amino-4-tiazoiil)-2- - (szin-acetoxiimino)-ecetsav-2- benzotiazoliltio-észtert adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük. A sötétszinű oldatot szűrjük, majd kétszer 40 ml N,N-dimetil-formainiddal mossuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 96 ml (192 millimól) 2 n etil-acetátos 2-etilkapronsavas-nátriumoldattal elegyítjük, majd 0 °C-on 30 perc alatt keverés közben 1080 ml acetont adunk hozzá. A kiváló anyagot szűrjük és előbb 500 ml 3:2 arányú aceton(N,N-dimetil-formamid eleggyel, majd 500 ml acetonnal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott 7-(2-(2- -amino-4-tiazolil)-2-(szin-acetoxiimino)-acetamido)-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5- -oxo-asz-3-triaziniI)-tiolJ-metiI)-3-cefém-4- -karbonsav-dinétriumsó IIPLC meghatározás szerint 96,6%-os tisztaságú. Kitermelés: 49 g (98,0%). f) 48 g (76,6 millimól) 7-[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-(szin-acetoxi-imino)-acetamido]-3- -{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-3- -triazinil)-tio]-metil)-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót 520 ml metanol és 400 ml viz 25 °C-ra lehűtött oldatában oldunk. Az oldat pll-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be és a reakció teljes lefolyása alatt végig ezen az értéken tartjuk; nagyon kevés nátrium-hidroxid-oldat fogy. A reakció befejeződése után (a reakció lefolyását IIPLC úton követjük nyomon) a pll-t 1 n sósavval 7-re állítjuk be és a sötétszinű oldatot 20 percen át 10 g aktívszénnel keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrön levő maradékot keverés közben 52 ml metanol és 40 ml viz elegyével mossuk. A kapott sárga oldatot ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
