195954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil- 6-fluor-1,4-dihidro- 4-oxo-3-kinolin-karbonsav-észter-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 195954 14 A betainba való átalakításhoz 7,7 g hldrojodldot 80 ml vízben oldunk, 20 ml vízben oldott 1,7 g - nátrlum-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és 3 órán át 20 °C-on keverjük. A kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, amlkorls 4, 2 g 1- -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-izopropil-l-piperazinll)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat nyerünk, op. 224-227 °C (bomlik). A hidrokloridba való átalakltáahoz 10,4 g betaint 50 ml vízben szuszpendálunk, 25 ml koncentrált sósacat adunk hozzá és 15 percen ót 90 °C-on melegítjük. Az oldatot ezután szűrjük, hozzáadunk 200 ml etanolt és a kiváló sót, lehűlés után, leszivatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk. A termék 8,8 g l-c)klopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-izopropil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-karbonsav-hidroklorid, op. >330 °C (bomlik). 10. példa (10) képletű vegyület a) 5,6 g (20 mmól) l-ciklopropil-7-klór-8- -fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-kar bonsavat 70 ml dlmetil-szulfoxidban 2,53 g (22 mmól) 2,6-dimétil-morfolinnal és 4,4 g 1,4-diazabiclklo[2,2,2,]oktánnal 6 órán át 120 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet nagy vákuumban betöményitjük, 30 ml vízzel elkeverjük, a kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, és glikol-monometíl-óterböl átkristályositjuk. Ily módon 2,4 g (33X) 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetil-morfollno)-3-kinolin-karbonsavat nyerünk, op. 253-257 °C. (bomlik). b) 1,8 g (5 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4- ~dihidro-4-oxo-7~(3,5-dimetil-morfolino)-3-kinolin-karbonsavat 5 ml vízben oldott 0,2 g (5 mmól) nátrlum-hidroxidban oldunk, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A víznyomók eltávolítása érdekében a visszamaradó anyagot háromszor 5-5 ml diklór-metánnal elkeverjük, majd betóményitjük. Ily módon gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyerjük az l-cikloproplI-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxq-7-(3,5-dimetil-morfolino)~3-kinolin-karbonsav-nátriumsót. c) 3,8 g (10 mmól) b) pont szerint nyert terméket 100 ml abszolút dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 2,7 g klóracetonnal 24 órán ót 25 °C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután nagy vákuumban betóményitjük, a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel elkeverjük, a kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel, majd metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék 2,8 g (67X) l-ciklopropil-6- -flu>r-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetil-morfolino)-3-kinolin-karbonsav-(3-oxo-propil-észter), op. 206-210 °C (bomlik). 11. példa (11) képletű vegyület A 10, c) példa Bzerint eljárva bróm-ecetsav-etil-észterrel l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetil-morfolino)-3- -kirolin-karbonsav-(etoxi-karbonil-metil-észter)-t állítunk elő, op. 181-183 °C. 12. példa (12) képletű vegyület A 10. c) példa szerint eljárva benzil-klcriddal l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-7-(3,6~dimetil-morfolino)-3-kinoHn-karbonsav-benzil-észtert állítunk elő, op. 195— -198 °C (bomlik). 13. példa (13) képletű vegyület A 10. c) példa szerint eljárva 3-klór-metil-2(3H)-benzoxazolonnal l-ciklopropil-6- -f lu or-1,4-d Ihidro~4-oxo-7-(3,5-dimetil-morfoiinc)-3-kinolin-karbonsav-[2(3H)-benzoxazolon- 3-il-metil-észter]-t állítunk elő, op. 192- -195 °C. 14. példa Az 1. b) példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: (14a) képletű vegyület: op. 182-183 °C, (14b) képletű vegyület: op. 218-219 °C, (14c) képletű vegyület: op. 203-205 °C, (14d) képletű vegyület: op. 202-204 °C, (14e) képletű vegyület: op. 175-176 °C, (14f) képletű vegyület: op. 202-204 °C. A (14e) képletű vegyület az l.c) eljárás szerint is előálltható. Az 1. példa 6) eljárása szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8
