195954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil- 6-fluor-1,4-dihidro- 4-oxo-3-kinolin-karbonsav-észter-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195954 lti példa száma R1 R2 15 ciklopropil C2H5 16 ciklopropil CHa 17 ciklopropil CzH5 18 ciklopropil CH3 19 ciklopropil C2II5 20 ciklopropil C2H5 A B Op.(°C) CF 4-etil- 1-piperazinil 183 CF 4-etil- 1-piperazinil 205 CF 4-metil-l-piperaziniI 176 CF 4-metll-l-plperazinil 219 CF piperazinil 204 CH 4-metil-l-piperazinil 202 Az 1. példa c) eljárása szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő: példa száma R1 R2 A B 0P.(°C) 21 ciklopropil C2H5 CF 4- metil-1- piperazinil 179 22 ciklopropil CzHs CC1 piperazinil 185 23 ciklopropil CzHs CC1 4-metil- 1-piperazinil 199 24. példa /(15) képletű vegyület/ A) 3,01 g (10 mraól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etllészter, 30 ml acetonitrll és 5 ml dimetil-formamid keverékét 2,4 g (13 mmdl) 3-butoxi-karbonil-amino-pirrolldinnel és 1,3 g (12 mmól) l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánnal 5 órán ét visszafolyatás mellett melegítjük, majd az oldatot vákuumban betöményitjük, a visszamaradó olajat jéggel elkeverjük és a kiváló kristályos anyagot leszlvatés után vákuumban megszárltjuk. Ily módon 3,9 g (82X) 7-(3-butoxi-karbonll-amino-l-pirrolidinnel)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3- -kinolin-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.: 138-140 °C (95:5 arányú dlklór-metán/ /etanol eleggyel való kromatografálás után), iH-NMR (CDCb): 5 7,85 dd (Ji = 12 HZ, Jz = 2Hz). B) 3,9 g (8,2 mmól) 7-(3-butoxi-karboníl-aminb-l-pirroIidinil)-l-ciklopropll-6,8-difluor-l,4-dihídro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert 15 ml trifluor-ecetsavban oldunk, miközben a hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban betöményitjük. A visszamaradó olajos anyagot jeges vízzel elkeverjük és a kiváló szilárd anyagot (2,8 g) leszlvatjuk és etanolból átkristélyositjuk. Ily módon 1,6 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8i-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter-trifluor-acetátot kapunk. Op: 220-221 °C (bomlik). Rt érték: 0,58 (szllikagél; diklóretán/metanol/17X-OB ammónium-hidroxid = 150:20:1), Ul-NMR (d-DMR): 6 7,61 dd (Ji = 12Hz, Jz = 2Hz), (5-CH), 8,52 s (2-CH). 25. példa /(16) képletű vegyület/ A) 3,3 g (10 mmól) 8-klór-l-ciklopropíl-6,7- - díf luor-1,4-dlhídro-4-oxo-3r kinolin-kar bonsav-etilészter, 30 ml aceton-nitril-és 5 ml dimetil-formamid keverékét 2,6 g (14 mmól) 3- -butoxi-karbonil-amino-pirrolidinnel és 1,4 g (12,5 mmól) l,4-diazbiciklo[2,2,2]oktánnal 5 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldatot vákuumban betöményitjük, a visszamaradó olajat jéggel elkeverjük, a kiváló kristályos anyagot leszlvatjuk és vákuumban beszáritjuk. Ily módon 4,6 g (93X) 7- -(3-butoxi-karbonil-amino-l-pirrolidinil-8- -klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihldro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert nyerünk. Op.: 135 °C (szilikagélen, 95:5 arányú diklórmetán/metanol eleggyel való kromatografálás után). iH-NMR (CDCb): é 8,0 d (J=12Hz) (5-CH), 8,63 s (2-CH). B) 4,5 g (9,3 mmól) 7-(3-butoxi-karboníI-amino- l-pirrolidinil-8-klór- l-cikIopropiI-6- -fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert 15 mmól trifluor-ecetsavban oldunk, miközben a hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményitjük, a visszamaradó olajos anyagot jeges vízzel elkeverjük, a kiváló szilárd anyagot leszlvatjuk, (4,1 g), majd etanolból átkristályositjuk. Ily módon 2,2 g 7-(3-amino-l-pir?olidinil)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter-trifluoracetátot kapunk. Op.: 218-220 °C (bomlik). Rt érték: 0,62 (szilikagél, diklórmetán/metanol/17%-os ammónium-hidroxid = 150:20:1). tH-NMR (d-DMF): é 7,78 d (J = 13Hz) (5-CH), 8,69 s (2-CH). 30 35 40 45 50 55 60 65 9
