195953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adott esetben helyettesített 2-karbamoil-nikotinsav és 3-kinolinsav és adott esetben optikai izomerjeik előállítására
6 195953 7 3. táblázat A 4-pikolin mennyiségének hatása a helyettesített 2-kai'bamoil-nikotinsav képződésére 4-Pikolin Helyettesített 2-kavbamoilekvivolens -nikotinsav hozam % 4.4 6.4 8.0 10.0 70.5 83.8 88.0 88.4 A táblázatba foglalt eredményekből jól létezik, hogy a kívánt 2-karbamoil-nikotlneav hozam növekszik a 4-pikolin mennyiségének növelésével. 4. példa 2-f (l-karbamoil-l,2-dimetil-propil)-kar-bamoil-3-kinolinkarbonsav előállítása A reakciót a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük. 20,06 mmól 2,3-kinolin-dikarbonsav-anhldridet és 100 ml piridint tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, állandó keverés közben 2 óra alatt 24,25 mmól 2~amlno-2,3-dimetíl-butánsavamidot adagolunk be. A beadagolás után a reakcióelegyet még további másfél órán ét, szobahőmérsékleten kevertetjük. Az izomerek arányát nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva azt kaptuk, hogy a kivént 2-karbamoil-3-kinolin-karbonsav és a nemkívánatos izomer aránya 8,9/1. vizes fázisból 25,8 g részt 10 g 25%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és 3,7 g ekvivalens hidrogén-peroxiddal kezelünk, 65 - 70 °C hőmérsékleten, 1 órán keresztül, majd a re- 5 akcióelegybe még 14,5 g 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk és a hőmérsékletet 65 - 70 °C között tartva a kevertetést 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét 25 - 30 °C-ra hűtjük és 10 koncentrált kénsavval 1,5 pH értékig savanyítjuk. A terméket kiszűrjük. 17,3 g 2-(4- -izopropil-4-metíl-5-oxo-2-imidazoIin-2-íl)-3- -kinolinkarbonsavat kapunk. i5 6. példa 2-[ 1-karbamoil- (l,2-dimetil-propil)-karbamoilj-nikotinsa v előállítása 20 A reakciót a 6. reakcióvézlattal szemléltetjük. 10,7 g (0,105 mól) ecetsavanhidridet, 74,4 g (0,8 mól) 4-pikolint és 4,52 ml toluolt 25 tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben, egy adagban 16,7 g (0,10 mól) 2,3-piridin-dikarbonsavat adunk. A reakcióelegyet két és fél órán ét szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kapott 2,3- 30 -piridin-karbonsav-anhidrid oldatot, 0,11 mól 2-amino-2,3-dimetil-butiro-nitrilt 50 tömegX mennyiségben tartalmazó toluolos oldatba nitrogéngáz atmoszférában, állandó keverés közben beadagoljuk. Az anhidrid beadagolá- 35 sénak sebességét úgy választjuk meg, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 - 12 °C hőmérsékleten még további egy órán ót kevertetjük. A reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel 40 analizálva azt találtuk, hogy a kívánt 2-karbamoil-nikotinsav hozama 88,9%. 5. példa 2-(4~izopropil~4-metil-5-oxo-2-imidazolin-2-il)-3-kínolinkarbonsav előállítására ' A reakciót az 5. reakció vázlattal szemléltetjük. 0,376 mól 2,3-kinolin-dikarbonsav-anhidridet, 338 g (3,63 mól) 4-pikolint és 52 g toluolt tartalmazó oldatba, állandó keverés közben, 40 perc alatt, 0,393 mól 2-amino-2,3-dimetil-butironitrilt adagolunk be, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 40 - 43 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet még további 1 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegybe 218 g (1,36 mól) 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 378 g toluolt adagolunk be. A reakcióelegyet 55 -60 °C hőmérsékleten körülbelül 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután az alsó vizes bázikus részt eldobjuk és a terméket a szerves fázisból vízzel extrahóljuk. A vizes fázist toluollal mossuk. A 7. példa 45 2-(4-izopropil-4-metil-5-oxo-2-imidazolin-2-il)~nikotinsav előállítása A reakciót a 7. reakcióvázlattal szemlél- 50 tétjük. 333,3 g (0,98 mól) 2,3-piridin-dikarbonsav-anhidridet és 1600 ml 4-pikolint tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, 8 - 12 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben 55 273,27 g 94%-os tisztaságú (2,287 mól) 2-amino-2,3-dimetil-butironitrilt adagolunk. A kapott reakcióelegyet még további másfél órán át 8-12 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatog- 50 ráfiás módszerrel meganalizálva azt kaptuk, hogy a kívánt 2-[(l-karbamoil-l,2-dimetilpropil)-karbamoilj-nikotinsav hozama 84%. A termék izolálását úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet 1600 ml toluollal hígítjuk, majd 55 800 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat-
