195918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I 195918 5 nyiscgű polietilénglikolban okijuk, majd az oldatot pufferoll vízok oldallal elegyítve; a hatóanyagot vízben oldható ionos formára alakítjuk. Az így kapott származékot kívánt esetben liofilizálhat juk is, és a kapott, stabil, száraz készítményt hosszú idő elteltével is rekonstituálhatjuk vízzel. A fentieknek megfelelően az anterioritris szerinti és a találmány szerinti eljárások közötti fö különbség az alkalmazott pulietiléng'likol mennyiségében és abban a tényben áll, hogy a találmány szerint alkalmazott, puffer nemcsak a pH beállítását szolgálja, hanem n hatóanyagot egy vízben Na kiindulási hatóanyagnál jobban oldódó formára alakítja. Ugyancsak oldható készítmények előállítására szolgáló eljárást ismertetnek J. Cessing és P. J. Toumlin [British J. of Anaesthesia 89, 954 (1977)]. A hatóanyagot 20%-os lipid-emulzióban oldják (Intralipid). A szerző meglepődve állapítja meg, hogy készítményüket alkalmazva medulláris anesztéziában kétszer annyi hatóanyaggal érnek el azonos szedatív hatást, mint. vizes oldatok alkalmazása esetén. A szükséges mennyiség 8,G mg lipid-emulzió, illetve -1,92 mg vizes oldat alkalmazása esetén. A szerző arra a következtetésre jutott, hogy a Diazepam hatóanyaggal farmakokinetikus kölcsönhatás áll fenn. Összegzésként megállapíthatjuk, hogy a hatóanyag közegben való oldhatóvá tételének kél különböző feltétel mellett kell megvalósulnia:- Fizikokémiai féltőid A kapott oldatnak az injekt.álliatóságra alkalmas pH tartományon belül, illetve az adagolás módjának megfelelően stabilnak kell lennie, és a hatóanyag az oldódás következtében nem változhat.- Biológiai feltétel Az oldatnak meg kell őriznie a hatóanyag teljes farmakológiai és kémiai aktivitását, és nem változhatnak kedvezőtlenül abszorpciós és farmakokinetikai jellemzői. A találmány szerinti eljárás sok év óta megoldatlan problémára hoz új, nem várt megoldást. Az eljárás során segédoldószert alkalmazunk, a hatóanyagot víz jelenléte nélkül egy vagy több 300 és 700 közötti molekulatömegü etilén-glikol polimerben diszpergáljuk, majd a kapott pszeudooldatot beállított pH-jú vizes közeghez adjuk. Ez a vizes oldat előnyösen pufferoldat, amelynek a pH-ját a hatóanyag-molekula fizikokémiai jellemzőinek megfelelően választjuk meg. Feltehető, hogy a hatóanyagot magas molekulatömegű poli(etilén-glikol)-ban diszpergálva a részecskék micellákat, alkotnak, miközben minden egyes hatóanyag-molekula 4 poli(etilén-glikol) molekula által védetté válik, és ily módon a hatóanyag reakcióképes kémiai funkciói blokkolódnak. Ennek folytán a h ítóanyag bármiféle hidrolízistől vagy autoo? i d áe ió tó 1 védett. A találmány lárgya különösképpen néhány könnyen hidrolizálódó vagy oxidációra hajlamos molekula, például az N-acil-indolok, így az iridometacin, cinmetacin, acemetacin, nicMnetacin % agy sermetacin oldhatóvá tételem k kérdése. Az N-acil csoportot tartalmazó vegyületck könnyen hasadnak, és az N-acil csoport semleges vagy gyengén lúgos közegben fellépő hidrolízise aktivitásveBzteséggel jár. Ez a helyzet áll elő minden olyan esetben, amikor erős bázissal sót képezünk. A találmány oltalmi köre kiterjed az olyrn vizes oldatok előállítására is, amelyekben a hatóanyag koncentrációja nagy és kiterjed kis térfogatú vizes oldatok előállítására is. A találmány szerint a hatóanyagot először egy vagy l.öbb 300-700 közötti molekulalömegű etilén-glikol polimerben, például po~ li(etilcn-glikol) 400-ban vagy poli (etilén-glikol) 600-ban oldjuk, majd a beállított pH-jú vizes fázist ehhez hozzáadjuk. A szerves fázishoz adhatunk még tartósító-, stabilizáló- és édesítőszereket, aromaanyagokat vagy színezékeket. A vizes fázishoz vízben oldható ásványi sókat, tartósítószereket és kiegészítő hatóanyagokat adhatunk. A szerves fázisban oldható vagy azzal elegyedő tartósítószerek között említhetjük a p-metil vagy p-propil-hidroxi-benzoátokat, az izopropil-gallálot vagy a tercier-butil-p-hidroxi-anizolt. A vizes fázishoz adható ásványi sók között említhetjük a vizes fázis izotóniássá tételénez szükséges sókat, például a nótrium-klcridot vagy a lítium-kloridot. A pH beállítására általában puffereket használunk, például mononátrium-foszfát, dinátrium-foszfát vagy bórsav, nátrium-borát vagy ecetsav, nátrium-acetát puffert. Az emésztőrendszeren át beadandó készítmények pH-ját 4,5-8,0 értékre állítjuk. A parenterális úton beadandó készítmények pH-ját 5,5-7,5 közötti értékre állítjuk. A nyálkahártyán vagy bőrön át ható készítmények pH-ját 5,5-7,0 értékre állítjuk. A megfelelő pufferrendszert az adagolás módjának és az összeférhetóségnek megfelelően választjuk meg. Az ilyen készítményekké alakítható hidrofcb szerves vegyületek körébe az aril-eeftsav- vagy 2-metil-aril-ecetsav-származék nem szteroid gyulladásgátló szerek tartozr ak. A hatóanyag mennyisége a készítményedben 0,1-25%, előnyösen 1-10%. A találmány szerinti eljárással egy speciális, külsöleges használatra, például fül-, orr- vagy szemcseppként használható anya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
